肺上皮樣血管內皮細胞瘤臨床病理分析

鐘敏華 袁曉露 魏建國 孫愛靜

原發PEH是1種低度惡性的血管源性腫瘤，國內文獻報道較少見[1]。本文對1例PEH資料結合文獻復習，分析其臨床病理特點，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

患者女性，43歲，體檢時發現兩肺多發結節性病變而入院。既往體健，無咳嗽、 咯痰、咳血等肺部疾病史。胸部X線片檢查：雙肺多發小結節病灶；胸部CT檢查結果顯示：雙肺散在多個小結節影，直徑2～6 mm，邊緣光滑、清晰，沿肺紋理分布，相鄰紋理無受壓、單個結節鄰近胸膜，肺紋理清晰，無增粗，縱隔、肺門無腫大淋巴結。臨床診斷：①雙肺轉移癌，②結核；擬行手術治療。

1.2 方法與試劑

標本用10%中性福爾馬林液固定，石蠟包埋，常規HE切片染色，光鏡下觀察。免疫組化采用SP法染色，即用型單克隆抗體CD34、CD31、Ⅷ因子、Vimentin、CK、ER、PR、LCA、TTF-1、P63等試劑均購自福州邁新公司。

2 結果

2.1 大體觀察

送檢右側肺葉一個，大小為15 cm×10 cm×8 cm，切開表面見多個灰白色至灰褐色小結節，大小為3～8 mm；另送檢左下肺組織一塊，大小為5 cm×4 cm×3 cm，切面見多個灰白小結節，大小為3～5 mm，結節質地均較硬。

2.2 鏡下觀察結果

腫瘤呈境界清楚的嗜酸性結節狀，中心可見均一的類似淀粉樣變或軟骨瘤的透明變性組織；結節周圍細胞成分多，瘤細胞呈上皮樣，可呈實性巢，瘤細胞出現脂肪樣空泡，有的空泡內含單個紅細胞，實為新生的原始血管；細胞異型性不明顯，核分裂像罕見，腫瘤侵犯細支氣管，腫瘤呈乳頭狀充滿肺泡腔。

2.3 免疫組化結果

CD34(+)、CD31(+)、Ⅷ因子(+)、Vimentin(+)、CK(+)、ER(-)、PR(-)、LCA(-)、TTF-1(-)、P63(-)。

2.4 病理檢查結果

(雙側)肺上皮樣血管內皮瘤，浸潤血管及小支氣管 ，并累及胸膜。

3 討論

上皮樣血管內皮細胞瘤是1種罕見的起源于血管內皮細胞的腫瘤，特征性的出現上皮樣或組織細胞樣的細胞，因此而得名[2～4]。它可發生在任何組織、但其主要原發于軟組織、肝臟，發生在肺者更為罕見。PEH經常累及胸膜[2，3]早在1975年，PEH首先被Dail等[4]描述成為血管內支氣管肺泡瘤，由于其在肺泡腔內生長的特性及好侵入肺的血管和小氣道，當時被認為是肺泡細胞癌的亞型。隨著免疫組織化學和超微結構的研究，顯示了CD31、CD34、Ⅷ因子相關抗原的表達，證明了血管內支氣管肺泡瘤是1種血管源性腫瘤。

3.1 臨床特點

PEH是1種非常罕見的起源于血管內皮細胞的腫瘤，臨床主要表現為肺部多發的小結節。任何年齡都可以發病，從7～76歲不等，盡管有發生在兒童和老年人的報道[2,5]，但其好發的中位年齡在40歲左右， Kitaichi等[5]報道中62%的患者是女性，而Dail等[2]報道中女性患者就占了80%。PEH的患者其臨床癥狀通常沒有特異性，胸痛、咳嗽、咳痰，甚至沒有任何臨床癥狀。文獻中只有2例報道患者以咳血，出血及肺動脈高壓來就診的[6]。偶爾可出現血性胸腔積液[7]，男性PEH患者(50%)比女性患者(8%)更容易通過主觀癥狀而被發現。71%的患者在健康體檢時通過胸部X線發現的[5]。PEH影像學上最具特征性的表現就是雙肺可見邊界清楚多發性的肺內小結節，結節的直徑通常小于2 cm，這種情況發生在62%以上的患者中[2,8]，偶爾也表現為孤立性的肺結節，直徑可達5 cm[2]。

3.2 病理特點

PEH最常見的大體表現是大小為0.3～2.0 cm境界清楚的黃白色到灰褐色的結節，結節中心可有鈣化，切面均勻一致，類似軟骨黏液樣[2]。低倍顯示圓形到卵圓形的結節，典型者中心硬化，細胞減少區和外周的富于細胞區。偶爾結節的中心可能有壞死，鈣化，骨化。部分區域可以出現短索狀和巢狀的上皮樣內皮細胞在看似軟骨樣，透明變性，黏液樣或黏液瘤樣的基質中。細胞內空泡常見，有時呈印戒樣，腔內含有單個紅細胞。可在肺泡腔內或血管內呈息肉樣生長，經常浸潤小氣道。電鏡可以顯示圍繞腫瘤細胞的外板和基膜，偶爾可見緊密連接，可見吞飲小泡，細胞微絲及Weibel—Palade小體，但并不是每例患者都可以檢測到，而細胞質內腔隙是其特征性的表現。

3.3 診斷及鑒別診斷

單靠臨床診斷PEH是相當困難的，許多疾病都顯示了多結節的病變包括轉移癌、肺動靜脈畸形、肉芽腫性炎、Wegener肉芽腫病、結節病、非霍奇金淋巴瘤和肺塵肺病和多發性血腫等[9]。因此，PEH的診斷是建立在HE形態學和免疫組織化學確診的基礎上。間皮，肌源性的標記陰性而血管源性的標記陽性。Ⅷ因子、CD31、CD34和vimentin，在所有的腫瘤中均呈陽性。Ⅷ因子在60%的腫瘤組織中呈陽性，而間皮為陰性[10]。 Fli-1[11]和endoglin[12]對于PEH的診斷也是非常有用的，D2-40因為在腺癌中不表達也被認為是1種非常有用的標記物[9]。一些研究表明PEH可表達細胞角蛋白，因此，細胞角蛋白的表達不能排除PEH。

PEH主要與以下疾病鑒別：①轉移性腫瘤：PEH常常以雙肺多發性結節而出現，影像學也支持轉移性腫瘤，而其它部位發生的癌或者許多肉瘤最易轉移到肺，而轉移性腫瘤的患者一般都有原發性腫瘤的病史。鏡下，這些腫瘤與原發腫瘤有相似的病理形態學特點，并且以破壞肺泡的結構為主要特征。②肉芽腫性肺疾病：包括一組由感染性因素或非感染性因素引起的以肉芽腫性炎癥和肉芽腫形成為共同病理特征的肺部疾病的總稱。在我國，結核病與結節病是肉芽腫性肺疾病中最常見的2種疾病。診斷主要需結合臨床病史、組織病理學、放射學及各項實驗室檢查綜合判斷。③硬化性血管瘤：影像學常以單發孤立性結節最為常見，鏡下腫瘤由表面上皮細胞和間質圓形細胞2種細胞成分構成4種不同的結構：實性結構，乳頭狀結構，硬化性區域，血管瘤樣出血區域。

3.4 治療及預后

由于PEH罕見，因此缺乏統一的治療方案。對于那些無癥狀的患者，Dail等[2]認為不需要任何治療。一般情況下，對于那些局灶單結節或多結節的患者外科手術切除即可。擴大切除術與鍥形切除手術相比，并不能提高患者的長期存活率[13]。而對于彌漫性的PEH，盡管有些化療藥物在臨床實踐中被嘗試應用，但目前仍然沒有有效的治療方法。Pinet等[14]描述了彌漫性PEH的患者，使用 carboplatine和etoposide 1年后癥狀完全緩解。Roudier-Pujol等[15]發現轉移性PEH累及皮膚、肝臟、骨時，使用a-2A干擾素后肺部腫物局部消除了，表明a-2A干擾素可能對PEH患者有效。彌漫性PEH患者出現PR、ER陽性時，提示可能對激素治療有效[16]，肺移植也可能是1種有效的手段[13]，而放療對PEH患者無效。

PEH的臨床過程是各種各樣和不可預測的，但多數認為PEH是介于血管瘤和血管肉瘤之間的低度惡性腫瘤。盡管有些患者生存率可長達25年之久，而其他患者即使腫塊有局部自發性消退的傾向，其中位生存時間也只有5年左右[5]。PEH血行轉移罕見，但易轉移到肝臟，也可以轉移到皮膚、漿膜、脾臟、扁桃體、腹膜后腔和腎臟[5,14]。大約40%的患者存活時間不到5年，20%的患者存活時間不到1年或者更少，疾病進展的形式有累及胸膜、全身播散、支氣管內播散和淋巴結轉移等[2]。Pinet等[14]分析了80位患者與預后有關的相關因素，指出由于侵襲性的血管內皮細胞的增生而引起的肺泡腔內出血、咳血、血性胸腔積液、貧血等癥狀顯著加重了患者病情，與預后不良密切相關。Roudier-Pujol等[15]同樣指出體重減輕、貧血、肺部癥狀的出現及胸腔血性液體的出現，與預后不良密切相關，其中位生存期不到1年，PEH患者主要死亡原因是呼吸功能衰竭。

[1] 戴 林，鄭紅芳.肺上皮樣血管內皮瘤臨床病理觀察〔J〕.診斷病理學雜志，2008,159(4):294.

[2] Dali DH,Liebow AA,Gmelich JT，et al.Intravascular，bronchiolar，and alveolar tumor of the lung (IVBAT).An analysis of twenty cases of a peculiar sclerosing endothelial tumor〔J〕.Cancer,1983,51:452.

[3] Weiss SW，Enzinger FM.Epithelioid hemangioendothelio-ma:a vascular tumor often mistaken for a carcinoma〔J〕.Cancer,1982,50:970.

[4] Dail D，Liebow A.Intravascular bronchioalveolar tumor〔J〕.Am J Pathol,1975,78:6.

[5] Kitaichi M，Nagai S，Nishimura K，et al.Pulmonary epithelioid haemangioendothelioma in 21 patients，including three with partial spontaneous regression〔J〕.Eur Respir J,1998,12:89.

[6] Yi ES，Auger WR，Friedman PJ，et al.Intravascular bronchioloalveolar tumor of the lung presenting as pulmonary thromboembolic disease and pulmonar hypertension〔J〕.Arch Pathol Lab Med,1995,119:255.

[7] 郭志福，姚小鵬.肺上皮樣血管內皮瘤1例并文獻復習〔J〕.中華結核和呼吸雜志，2003，26(10)：626.

[8] Bahrami A，Allen TC，Cagle PT.Pulmonary epithelioid heman gioendothelioma mimicking mesothelioma〔J〕.Pathol Int，2008,58:730.

[9] Fujii T，Zen Y，Sato Y，et al.Podoplanin is a useful diagnostic marker for epithelioid hemangioendothelioma of the liver〔J〕.Mod Pathol，2008,21:125.

[10] Einsfelder B，Kuhnen C.Epithelioid hemangioendothelioma of the lung (IVBAT)-clinicopathological and immunohistochemical analysis of 11 cases〔J〕.Pathologe,2006,27:106.

[11] Rossi S，Orvieto E，Furlanetto A，et al.Utility of the immunohistochemical detection of FLI-1 expression in round cell and vascular neoplasm using a monoclonal antibody〔J〕.Mod Pathol，2004,17:547.

[12] Dallas NA，Samuel S，Xia L，et al.Endoglin (CD105):a marker of tumor vasculature and potential target for therapy〔J〕.Clin Cancer Res,2008,14:1931.

[13] Bagan P，Hassan M，Le Pimpec，et al.Prognostic factors and surgical indications of pulmonary epithelioid hemangioendothelioma:a review of the literature〔J〕.Ann Thorac Surg，2006,82：2010.

[14] Pinet C，Magnan A，Garbe L，et al.Aggressive form of pleural epithelioid haemangioendothelioma:complete response after chemotherapy〔J〕.Eur Respir J，1999,14:237.

[15] Roudier-Pujol C，Enjolras O，Lacronique J，et al.Multifocal epithelioid hemangioendothelioma with partial remission after interferon alfa-2a treatment〔J〕.Ann Dermatol Venereol,1994,121:898.

[16] Ohori NP，Yousem SA，Sonmez-Alpan E,et al.Estrogen and progesterone receptors in lymphangioleiomyomatosis,epithelioid hemangioendothelioma，and sclerosing hemangioma of the lung〔J〕.Am J Clin Pathol,1991,96:529.