細胞色素P4503A4與藥物代謝的研究進展

張廣健 王德才

(泰山醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室, 山東 泰安 271016)

細胞色素P450(cytochrome P450，CYP)是一組含血紅素的蛋白質(zhì)，由結(jié)構(gòu)和功能相關(guān)的基因超家族(superfamily)編碼的同工酶組成的超家族酶系。CYP主要存在于肝臟，能代謝絕大多數(shù)藥物和外源性化合物，故又稱肝藥酶。在腸壁、腎、腎上腺、肺及皮膚等組織中也有CYP存在。CYP3A4是人體內(nèi)最重要的藥物代謝酶，研究CYP3A4與藥物代謝的關(guān)系，對于優(yōu)化聯(lián)合用藥方案和臨床個體化治療具有重要意義。本文就CYP3A4以及與之相關(guān)的代謝性藥物相互作用作一綜述。

1 CYP3A亞族

CYP450酶系比較復(fù)雜，成員數(shù)目眾多，為了方便研究，1993年Nelson 等提出了一種細胞色素450統(tǒng)一命名法，按照酶蛋白一級結(jié)構(gòu)中氨基酸序列的同源性程度依次分類為家族(family)、亞族(sub-family)和酶個體三級。按此命名方法CYP3A4 即表示細胞色素 CYP450 第三家族 A 亞族的一個單體酶。CYP3A 亞族主要有CYP3A4、CYP3A5、CYP3A7、CYP3A3 四種單體酶[1]。之前人們認為是 CYP3A 亞族的另一單體酶CYP3A3和CYP3A4 十分相似，且催化活性沒有分別[2]，如今被歸類為 CYP3A4 基因的一個轉(zhuǎn)錄變體，故通常寫作CYP3A3/CYP3A4 。CYP3A4 主要分布在肝臟和腸道，是含量最為豐富的CYP同工酶，含量可達到肝臟CYP總量的60%，腸道CYP總量的70%[3]。 因此，CYP3A4是臨床上最重要的藥物代謝酶之一，與之相關(guān)的藥物相互作用亦十分常見。了解CYP3A4的底物以及相關(guān)的藥物相互作用對臨床合理用藥具有重要的指導(dǎo)意義。

2 CYP3A4 與藥物代謝

2.1 CYP3A4 催化代謝的途徑

CYP3A4 主要通過 C-或 N-脫烴、C-羥化等反應(yīng)代謝藥物。比如環(huán)孢素A在體內(nèi)主要通過 N-去甲基化及甲基羥基化代謝；咪達唑侖、地西泮、睪酮主要通過C-羥基化代謝清除[4]。

2.2 CYP3A4 的底物

CYP3A4的底物范圍極廣，據(jù)統(tǒng)計約有38個類別數(shù)百種藥物，占臨床常用藥物的50%以上，涉及大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、抗真菌藥、H1受體拮抗藥、HMG-CoA還原酶抑制劑、苯二氮卓類、質(zhì)子泵抑制劑、鈣通道阻滯藥、抗腫瘤藥、抗精神病藥等[5]。一般認為它是參與口服藥首過效應(yīng)的最重要單體酶，也是導(dǎo)致藥物間相互作用的主要因素之一。

3 影響CYP3A4活性的因素

3.1 藥物因素

許多藥物對CYP 的活性有影響，可以通過不同的誘導(dǎo)或抑制作用改變CYP代謝藥物的能力。藥物與抑制劑聯(lián)合應(yīng)用時，血藥濃度的不可預(yù)期升高將增加發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險。具有抑制CYP3A4活性的藥物如：西咪替丁、酮康唑、維拉帕米、克拉霉素、氯霉素等。如果藥物與CYP3A4誘導(dǎo)劑如利福平、苯巴比妥、地塞米松、曲格列酮等合用，則使血藥濃度降低，從而影響藥物療效。

3.2 其他因素

雖然很多外來化合物(包含底物性和非底物性化合物)對CYP3A4 的表達水平和活性有很重要的調(diào)節(jié)作用，但并非唯一因素。還有許多因素可以影響CYP3A4 的表達水平和活性，如性別、年齡、環(huán)境、生活方式、身體狀況和遺傳因素等。由于CYP3A4 在表達水平和活性上兩者存在著明顯的個體差異性，所以同一化合物在不同的個體產(chǎn)生的影響也就有差異。

4 與CYP3A4 相關(guān)的藥物相互作用

藥動學(xué)相互作用可發(fā)生在吸收、分布、代謝、排泄等各個環(huán)節(jié)，其中代謝階段的相互作用發(fā)生率最高，約占藥動學(xué)相互作用的40%。代謝主要在肝臟進行的，依賴微粒體中的多種酶系，其中最重要的是CYP混合功能氧化酶系統(tǒng)。而CYP3A4不但廣泛的存在，且具有極廣的作用底物。關(guān)于CYP3A的抑制和誘導(dǎo)作用也較為多見。酶抑制而引起的相互作用約占全部相互作用的70%，酶誘導(dǎo)引起的相互作用約占23%，它們的基因多態(tài)性也是造成藥物作用個體差異的因素之一。

4.1 化學(xué)藥物

4.1.1大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

此類藥物在肝臟中主要經(jīng) CYP3A4 代謝，生成的代謝產(chǎn)物與所有主要的CYP酶分子結(jié)構(gòu)中共有的血紅素中的亞鐵形成復(fù)合物而使酶失去活性。孫霞等[6]將紅霉素與洛伐他汀合用可致嚴(yán)重的橫紋肌綜合癥,甚至危及生命。其主要機理就與CYP3A4活性被抑制有關(guān)，紅霉素抑制CYP3A4 的活性，從而使洛伐他汀的代謝減少，血藥濃度顯著增高，副作用隨之增強。

4.1.2咪唑類抗真菌藥

伏立康唑等咪唑類抗真菌藥主要通過抑制CYP3A4而與其他藥物發(fā)生藥物相互作用。史卉妍將所有受試者服用紅霉素后，伏立康唑Cmax[(2.36±0.78) μg/ml vs (3.16±0.76) μg/ml，P<0.001]，AUC0-24[(12.65±10.15) h·μg/ml vs (18.97±13.86) h·μg/ ml，P<0.001]，AUC0-8[(15.62±15.11) h·μg/ml vs (23.63±20.45) h·μg/ml，P<0.001]分別升高42%、59%、65%，CL約降低33%，證明人體內(nèi)CYP3A4抑制劑紅霉素可抑制伏立康唑的代謝[7]。

4.1.3抗病毒藥

蛋白酶抑制劑在抗病毒藥物中比較容易發(fā)生藥物相互作用，如利托那韋、茚地那韋等[8]。它們對CYP3A4有不同程度的抑制作用。利托那韋與華法林合用時，華法林因受利托那韋的影響，應(yīng)降低給藥劑量[9]。此外，其他抗病毒藥如奈韋拉平則為 CYP3A4 的誘導(dǎo)劑，并使避孕藥物療效降低。依非韋倫對 CYP3A4 既誘導(dǎo)又有抑制作用，而地拉韋定則是CYP3A4 的抑制劑[10]。

4.1.4利福霉素類

利福平等利福霉素類抗生素是一類強效、光譜的CYP誘導(dǎo)劑，可誘導(dǎo)包括 CYP3A4 在內(nèi)的多種 CYP同工酶，其中以利福平的誘導(dǎo)作用最強。有研究顯示利福平對咪唑類抗真菌藥的代謝具有誘導(dǎo)作用，可使酮康唑的 AUC 減低 88%，氯康唑的 AUC、t1/2分別下降23%、19%[11]。

4.1.5鈣拮抗劑

鈣拮抗劑在防治高血壓、心絞痛、心律失常、腦血管痙攣等心腦血管疾病中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，維拉帕米和地爾硫能顯著抑制CYP3A4 的活性，可使經(jīng)CYP3A4 代謝的藥物如環(huán)孢素A、卡馬西平等血藥濃度顯著增加，毒性增強；地爾硫卓還可明顯減少甲潑尼龍在體內(nèi)的清除，延長其半衰期[12]。

4.1.6HMG-CoA還原酶抑制劑

洛伐他汀、辛伐他汀等羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑即他汀類藥物是高膽固醇血癥降血脂治療的首選藥物，二者是無活性的內(nèi)酯環(huán)型，口服吸收后在肝臟內(nèi)水解成具活性的羥酸型，在發(fā)揮降血脂作用的同時，又經(jīng)CYP3A4代謝滅活。本類藥物與CYP3A4抑制劑或底物如紅霉素、環(huán)孢素A等合用時，可增加肌酸激酶升高、肌痛、橫紋肌溶解癥的發(fā)生率或使其加重。氟伐他汀是他汀類藥物中與其他藥物相互作用最少、引起肌病最低的藥物[13]。

4.2中藥與天然藥物

近年來有關(guān)中藥/天然藥物相互配伍或與化學(xué)藥品配伍應(yīng)用而產(chǎn)生嚴(yán)重毒性反應(yīng)的相關(guān)報道逐年增加，中藥/天然藥物組方或單體成分影響CYP3A4的活性，從而影響配伍藥物的代謝滅活可能是其主要機制之一。

4.2.1含呋喃香豆素類衍生物的藥物

中藥白芷中富含呋喃香豆素化合物，研究發(fā)現(xiàn)白芷提取物可以抑制大鼠肝微粒體CYP2C、CYP3A、CYP2D1 的活性，用睪酮作為探藥， 呋喃香豆素的很多二聚體和三聚體衍生物對CYP3A4 有抑制作用，抑制程度相似于CYP3A 的典型抑制劑酮康唑[14]。巖城正宏[15]研究發(fā)現(xiàn)各種未成熟柑橘類果實提取物均濃度依賴性抑制CYP3A4活性，說明未成熟柑橘類果實中含有抑制CYP3A4的成分。服用檸檬苦素成分富集的藥品或食品的患者同時服用 CYP3A4 底物也會增加用藥風(fēng)險[16]。

4.2.2黃酮及黃酮衍生物

張芳芳等[16]用原代培養(yǎng)的大鼠肝細胞觀察山奈酚和槲皮素對CYP 酶活性的影響，發(fā)現(xiàn)這兩種黃酮類化合物對CYP3A4 酶活性有抑制作用。涂自良等[17]在人肝微粒體體外反應(yīng)體系中, 0.1 mmol·L-1葛根素明顯抑制 CYP1A2 和 CYP2D6 酶活性，而對 CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4 和 CYP2E1 酶活性影響不太明顯。蕓香科中藥的陳皮、橘紅、佛手中的黃酮類成分橙皮苷也能夠明顯抑制 CYP3A4的活性，對CYP3A4 為代謝底物的藥物代謝產(chǎn)生抑制[18]。

4.2.3皂苷類

人參的腸內(nèi)微生物分解的產(chǎn)物人參皂苷是其藥理作用成分之一，在大鼠肝微粒體懸液中，用睪酮作為探針?biāo)帲藚⒃碥誖g2、20(S)-人參三醇及20(S)-原人參萜三醇都可競爭性抑制CYP3A的活性, 其Ki值分別為(86.4±0.8 )，(1.7±0. 1)，(3.2 ±0.2)mmol/L。在大鼠肝微粒體中, 人參皂苷Rb1、Rb2、Rc對CYP3A無明顯抑制作用, 表明人參皂苷不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)對CYP3A活性的影響不同[19]。

4.2.4多糖類

寧夏枸杞中多糖治療酒精性脂肪肝的機理與其抑制CYP3A基因表達和活性有關(guān)[20]。靈芝活性成分靈芝多糖劑量依賴性地抑制大鼠肝微粒體內(nèi)CYP3A(硝苯地平為探針?biāo)?的活性[21]。不同結(jié)構(gòu)的多糖類藥物對CYP3A4存在不同程度的影響，石杰等[22]通過研究肝藥酶的專屬探針?biāo)幬锏捏w內(nèi)代謝過程的變化，發(fā)現(xiàn)海洋硫酸多糖(SPMG)對雌雄大鼠CYP3A4有明顯的抑制作用。

4.2.5其他

董海燕等[23]通過實驗證明在濃度相同時，4種中藥提取物對 CYP3A4 表達的誘導(dǎo)作用依次降低順序為：莪術(shù)>蒼術(shù)>白術(shù)>茯苓。裴彬等[24]以 CYP3A 對其經(jīng)典底物———睪酮的羥化能力來判斷五味子甲素對 CYP3A 活性是否有影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨給藥劑量的增加，CYP3A 的 Vmax值逐步明顯降低，以 22.5 mg/kg 組最為顯著，提示五味子甲素對 CYP3A存在劑量依賴性的抑制作用。最新研究證實，荷花堿對CYP3A4底物睪酮的代謝也有輕微的抑制作用[25]。

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