難治性癲癇綜合征的研究進展

楊 鳳 張敬軍

(泰山醫學院附屬醫院神經內科，山東 泰安 271000)

難治性癲癇( intractable epilepsy )又稱頑固性癲癇，是指頻繁的癲癇發作，每月至少4次以上，應用適當的第一線抗癲癇藥物正規治療且藥物的血濃度在有效范圍內,至少觀察2年仍不能控制發作且影響日常生活，患者無進行性中樞神經系統疾病或占位性病變的癲癇發作。

難治性癲癇主要有：難治性癲癇綜合征、特殊原因引起的癥狀性癲癇、特發性或隱源性癲癇發展為難治性癲癇三部分組成。癲癇綜合征與普通的癲癇不同，癲癇綜合征是指某些臨床表現和腦電圖特征總是一起表現的癲病性疾病。癲癇綜合征是指有特定的發病年齡，特殊的病因、特殊的發病機制、發作類型和腦電圖表現，而且其治療效果、病程和預后都有一定規律性的癲癇發作。難治性癲癇的發病機制尚未完全闡明，多數研究認為與神經網絡的重塑、線粒體功能異常、耐藥基因的表達、染色體異常、基因突變等有關。臨床上常見的難治性癲癇綜合征有：大田原綜合征(Ohtahara syndrome，OS)，West綜合征(WS)，Lennox-Gastaut綜合征(LGS)，Sturge-Weber綜合征，顳葉內側癲癇(mesial emporal lobe epilepsy，MTLE)，Rasmussen’s綜合征(RS)，Kojewnikow綜合征(KS)等。本文就以上常見難治性癲癇綜合征的病因、發病機制、臨床表現、腦電圖特點、治療及預后等方面近年來的研究進展做一綜述。

1 大田原綜合征

OS又稱為早期嬰兒型癲癇性腦病伴抑制-爆發波型腦電圖(early infantile epileptic encephalopthy with supression-burst)。1976年日本學者大田原(Ohtahara)等人首次提出。該病發病率低，患兒多于3個月內或新生兒期發病，大多數患兒有先天性非對稱性腦結構異常，是年齡依賴性癲癇性腦病的一種形式。

1.1 病因

OS病因最常見為先天性腦結構異常或嚴重圍產期腦損傷。患者神經影像學檢查常能發現腦貫通畸形、半側巨腦癥，橄欖體齒狀核發育不良，Aicardi綜合癥，線狀皮脂痣綜合癥，乳頭狀小體發育不良和局灶性皮質發育不良等腦結構異常[1-3]。李瓊芬等[4]報道有機酸代謝異常也可能致OS發作。也有少數病因尚不明確，為隱源性病因。總之，OS病因多種多樣，是一種由多種病因導致的難治性癲癇綜合征。

1.2 臨床表現

OS發作開始年齡早，平均于生后3個月內出現，其中約3/4生后1個月內出現。發作類型主要是前角弓反張為主的強直痙攣發作，清醒、睡眠時均可發作，有些只出現在清醒狀態。1/2左右的患兒可出現低發作頻率的部分性發作如游走性局限性運動性發作、半側發作，約1/4 的病例有輕度肌陣攣發作[5]。

1.3 腦電圖特點

OS的腦電圖主要表現為：混有棘波的高波幅慢波爆發和幾乎平坦的抑制波周期性交替出現。患兒在清醒及睡眠狀態, 腦電圖異常圖形均無改變。此波形與新生兒深睡時的圖跡交替波形( trace alternant) 很相似，推測爆發抑制波形來源于皮層下結構。若患兒腦電圖從暴發抑制型轉變為病灶性慢棘慢波綜合, 其預后相對比較好，而從暴發抑制型轉變為高度失律的患兒預后不良。

1.4 治療

該綜合征患者多有發育障礙，發作嚴重，治療困難，臨床治療效果差。目前臨床試用的VitB6、苯二氮草類、丙戊酸鈉、類固醇(包括脂類固醇)等藥物，療效均欠佳。陳彥等[6]報道促甲狀腺激素或其類似物及生酮飲食對某些病例有部分療效。另有報道丙種球蛋白有相當的療效。Ohno M等[7]認為唑尼沙胺可能有效。也有人認為氨己烯酸效果較好，有希望成為首選藥物。Krsek P等[8]曾報道應用水合氯醛58 mg/(kg·d)成功控制1例5周患兒隱源性OS發作，說明水合氯醛治療嚴重性癲癇腦病可能有效。另外，對發育不良者，可采用手術治療。

1.5 預后

OS發作難以控制，病死率高，約半數患兒數周至數月內死亡，存活者常遺留嚴重腦損傷。此病會隨年齡增長而演變，幸存者約75%可演變為West綜合征，大約占West綜合征的2.6%。即使到達學齡期發作得以控制的患兒，也多伴有嚴重的精神運動發育障礙，預后極差。

2 West綜合征

West綜合征即嬰兒痙攣，1841年因被West首次描述而得名。也是一種年齡依賴性癲癇綜合征，具有進行性智力減退，點頭發作，腦電圖呈現高峰節律紊亂三大特點。

2.1 病因

West綜合征病因復雜多樣，目前已知的病因有100多種，按病因可將其分為癥狀性、特發性和隱源性三類。West綜合征患兒出生前可能的致病病因包括：基因突變、染色體畸形、先天性腦發育異常(皮質發育不良、胼胝體發育不良、巨腦回)、神經皮膚綜合征(結節性硬化)、代謝性因素(氨基酸代謝病)、感染等；出生時可能的致病病因包括：缺血缺氧性腦病、產傷、顱內出血等；出生后可能的主要病因包括：中樞神經系統感染、腦外傷等。目前認為West綜合征的發生并非與某種特定病原密切相關，可能與遭受病原襲擊時，兒童所處發育階段所具易感性、脆弱性有關，但致病基因迄今尚未明確。

2.2 臨床表現

West綜合征常發生于2歲內兒童，尤其是4～8個月的嬰兒，多數發作至患兒5歲時會自動停止發作或轉變為其他形式的癲癇發作。West綜合征臨床特征為：突發性連續成串出現的強直性痙攣，包括屈曲型(點頭、彎腰、屈肘、曲髖等)，伸展型(頭后仰、兩臂伸直、伸膝等)和混合型(部分肢體為伸展、部分肢體為屈曲)。多數WS呈屈曲型發作，部分呈伸展或混合型發作。發作時間多在初睡和瀕醒階段，每日發作數次至數十次，甚至上百次。80%～90%WS患兒伴智力減退。West綜合征的病理具有多樣化和復雜性的特點，82%West綜合征患兒顱腦CT及MRI存在不同程度腦損傷，其中廣泛性或局限性腦萎縮最多，腦結構形態和分布異常呈多樣性和廣泛性。

2.3 腦電圖特點

有高度失律，EEG特征為大腦皮質各區域均有不對稱、雜亂高波幅慢波及棘(尖)-慢波癇性放電或伴爆發-抑制，睡眠、醒覺期均有放電。

2.4 治療

目前該病的治療方面有一定的進展，但治愈仍困難，各治療方法都僅對部分患兒有效。

2.4.1藥物治療

常用的藥物有①促腎上腺皮質激素：是治療WS的首選藥物之一，有效率為50%～70%。其機制尚不明確，劑量及療程等迄今仍存在爭議。②苯二氮卓類：常用氯硝西泮等。③大劑量維生素B6。④托吡酯(topiramate，TPM)：為用于WS的單一或添加治療藥物。⑤丙戊酸：可控制約70%WS的發作，復發率約為23%。⑥氨己烯酸(vigabatrin，VGB)：已被美國FDA批準用于治療嬰兒痙攣癥(即West綜合征)，成為美國市場首個治療該癥的藥物。由于存在致盲等危險因素，臨床用藥需慎重。⑦唑尼沙胺(zonisamide，ZNS)：用藥初始劑量為2～4 mg/(kg·d)，有效率約為20%～38%。⑧左乙拉西坦(levetiracetam，LEV)：目前主張與TPM合用，起效快而持久。國內外亦有多次報道LEV對難治性癲癇有較好療效及安全性[9]。LEV治療WS的起始劑量為20 mg/(kg·d)。⑨靜脈注射用人免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)等。

2.4.2生酮膳食治療

生酮飲食治療對West綜合征發作的緩解率為29%～55%，主要利用高酮血癥降低驚厥活動，但其確切作用機制尚未完全明確。生酮飲食配制麻煩，費用高，且口感差，長期服用依存性較低。

2.4.3迷走神經刺激術

該術式可作為難治性癲癇患兒的輔助治療手段，有一定的療效。

2.5 預后

West綜合征發作頑固，部分原發性者和所有繼發性者均逐漸發生功能障礙。發作一般在2～5歲間停止，但半數以上轉變為大發作、非典型小發作和精神運動性發作。患兒發作期腦脊液和血清中神經元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)、鈣結合蛋白S100B增高，提示痙攣發作可引起腦損傷。NSE和 S100B蛋白可作為嬰兒痙攣癥存在腦損傷和判斷預后的指標[10]。該病常遺留智能障礙，預后較差。有59%West綜合征將演變為Lennox-Gastaut綜合征。

3 Lennox-Gastaut綜合征

Lennox-Gastaut綜合征(LGS)又稱兒童期彌漫性慢棘-慢波(小發作變異型)癲癇性腦病。該病也是一種年齡依賴性疾病，具有癲癇發作、精神運動性障礙及人格障礙、特征性腦電圖等特點。多見于男性，一般于8歲前發病，3歲至5歲為發病高峰年齡段。青春期及成人期發病者較少報道。

3.1 病因

特發性LGS患者病前無明顯病因及背景疾病，無神經系統異常體征，無神經影像學異常。癥狀性LGS患者病因包括產前、圍產期、產后因素，先天性腦發育異常，先天代謝異常，感染及外傷等。約10%～20%的病例在病前有嬰兒痙攣癥。

3.2 臨床表現

此類病人一般同時具有多種類型的癲癇發作，其臨床特點主要包括以下幾點: (1)多在1～8歲發病，以學齡前期為高峰；(2)最多見的發作形式是體軸性緊張性發作(仰頭、點頭或全身發挺)和不典型的失神發作；(3)常伴有不定處的肌陣攣、全身強直-陣攣性發作、單純部分性發作、失張力發作等；(4)不同程度的智能衰退。

3.3 腦電圖特點

在LGS的發作期，腦電圖因其發作形式不同而不同。在發作間期, 腦電圖有如下特點：(1)EEG背景活動異常，表現為后部基本節律的減少或缺如，不同程度的減慢的活動及不對稱性；(2)1～2.5 Hz的棘慢波-慢波綜合(SSW)是其顯著特點，在慢波睡眠期較清醒期多且持續存在；(3)睡眠期結構多正常, 在慢波睡眠期有10 Hz的快節律放電，伴或不伴有強直-陣攣性發作。

3.4 治療

LGS最主要的治療方法是藥物治療。在疾病早期，目前仍主張以丙戊酸(VPA)為首選藥物，該藥對多種發作有效。隨著新型抗癲癇藥(AEDS)的不斷用于臨床，難治性LGS的治療取得了長足的進步，Glauser研究發現，長期應用TBM對控制LGS發作有效[11]。Hancock等[12]通過循證醫學研究表明，目前沒有任何一種抗癲癇藥對LGS有更好的療效，但是，作為添加藥物，拉莫三嗪、托吡酯和非氨酯證明有效。Wisniewski[13]研究新發現，盧非酰胺作為一種安全副作用少的藥物，對LGS添加治療亦有效，該藥有可能用于控制部分性發作。非藥物治療主要包括生酮飲食療法、迷走神經刺激術( VNS)、丘腦中核電刺激術 ( ESCM )、胼胝體部分切除術等。與傳統的癲癇治療不同，LGS首要治療目的是控制或減少主要發作形式的頻率，而非完全緩解。不同病程、不同年齡段預期治療效果及治療目標也不同。治療中應根據病程及年齡特點確立治療目標，個體化治療，提高患者生活質量。總之，尋找一種最有效的治療方式仍是一個長期的過程。

3.5 預后

LGS是一個病因復雜，發病機制尚不清楚，預后欠佳的兒童癲癇綜合征。雖然新型抗癲癇藥及非藥物療法使該病的治療有了長足的進展，使一部分難治性LGS得到了較好的控制或有了更多的選擇空間，但所有的治療都是以發作控制為目的。目前還沒有找到可以明顯改變病程、明顯改善發育和智能障礙的方法，這將是今后LGS研究的重點之一。

4 顳葉內側癲癇

顳葉內側癲癇(MTLE)屬于癥狀性癲癇。1998年由國際抗癲癇聯盟將顳葉癲癇分為顳葉內側癲癇與顳葉外側癲癇。顳葉內側結構的復雜性造成了其臨床發作的復雜化，顳葉內側癲癇是近年研究最多的一組難治性癲癇綜合征。

4.1 病因

主要由顳葉內側損傷引起。其中海馬硬化、熱性驚厥、腫瘤、中樞系統感染及圍生期損傷是常見原因。由于海馬硬化引起的內側顳葉發作很常見，常將顳葉內側癲癇與海馬硬化癥統稱為癲癇綜合征，并將兩者統一治療。人類皰疹病毒-6感染與顳葉內側癲癇有關聯[14]。

4.2 臨床表現

顳葉內側癲癇的主要發作形式為部分性發作和全面性發作。主要表現為：(1)發作先兆：主要是上腹部出現不適癥狀，如腹部不適、腹鳴、惡心、咽喉部異物感等；(2)顳葉失神：可出現運動停止、凝視、瞳孔擴大等；(3)自動癥：表現為面部及手刻板的重復動作，口中自言自語或不能言語。發作特點：(1)發作形式復雜多樣，以復雜部分性發作為主；(2)發作前以上腹部不適為主要先兆表現；(3)發作時主要表現為口與手的刻板重復自動癥狀及肌張力障礙；(4)單純部分性發作可無意識喪失，復雜部分性發作可有部分或全面的意識喪失[15]。

4.3 腦電圖特點

顳葉內側癲癇患者腦電圖特點如下：(1)主要表現為雙側或單側慢波、棘波及尖波。間歇性放電常位于顳葉區，多數癇性放電出現在病灶側。(2)當癇性放電由一側向另一側擴散，病灶可能為雙側。(3)雙側顳區癇性放電，定位價值較小。(4)睡眠中陽性率較高。(5)單純部分感覺性發作，腦電圖缺乏特征性表現[15]。

4.4 治療

顳葉內側癲癇常規一線抗癇藥物療效差，主要以手術治療為主。顳葉切除術效果良好，伽馬刀效果也較肯定。

4.5 預后

該綜合征患者經手術治療后，大都預后較好。

5 Rasmussen’s綜合征

Rasmussen’s綜合征(RS)是持續性部分性癲癇的一種，是一種特殊的、主要影響一側半球伴有難治性癲癇并導致嚴重神經精神缺陷的、進行性的疾病。1958年由Rasmussen首先描述而得名。

5.1 病因

Rasmussen’s綜合征的病因尚不十分明確。有研究認為與病毒感染有關，Gosalkkal[16]報道，有近50%的病例在癲癇首次發作前1～6個月自身或密切接觸者有感染性或炎性疾病, 這提示病毒病因的可能。多數學者認為該病是一種自身免疫性疾病，可能與體內針對自身谷氨酸受體(GluR3)產生的自身抗體(抗GluR3)造成的神經損傷有關。

5.2 臨床表現

該病一般于1～15歲發病，發病前1～6個月內可有感染病的病史，各種發作形式的癲癇、進行性偏癱及智力減退為其三大主征[17]。突出癥狀為難以控制的癲癇發作，病初癥狀為部分發作，繼發或不繼發全身發作。有20%的病人有持續狀態，抽搐存在于整個病程中，常呈難治性，幾乎每日都有多次抽搐發作。最常見的發作形式為部分運動發作,繼以復雜部分發作。隨著病情進展,患者可出現精神癥狀,智力減退并可出現神經定位癥狀體征,運動功能障礙,肢體癱瘓,病理體征等。病程長者影像學檢查可發現局部或一側大腦萎縮。

5.3 腦電圖特點

腦電背景波為變慢的異常波。雖然常常顯示兩側受累,但90%病例顯示為不對稱性。受累半球有廣泛的多灶性癇性放電,發作期或發作間期頭皮電極很難定位[18]。發作期及間期均見爆發性棘慢波，呈多灶性或彌漫性。

5.4 治療

該病對大多數抗癲癇藥物耐藥，僅用藥物很難控制其發作。應用激素，免疫球蛋白，免疫抑制劑，抗病毒及血漿置換等效果都不理想[19]，目前唯一有效的方法是手術治療。

5.5 預后

本病呈進展性，預后差，鑒于其病因不明確，藥物難控制，不同于其他癲癇等特點，早診斷，早治療，阻止神經系統的進一步損害是治療的關鍵。

6 Kojewnikow綜合征

Kojewnikow綜合征(KS)也是一種持續性部分性癲癇，最早于1895年由Kojewnikow描述。臨床較少見，癥狀較難控制。

6.1 病因

Kojewnikow綜合征與Rasmussen’s綜合征不同，大都具有明確的病因，常見有：腦炎(包括SSPE等)、膠質瘤、腦血管病變、顱腦手術、腦寄生蟲病、腦外傷、線粒體腦病、結節硬化、全身代謝紊亂及糖尿病等[20]。影像檢查提示，分水嶺區病灶更易致病。

6.2 臨床表現

KS臨床特點主要為：局限性持續性肌肉抽搐和單純部分運動性癲癇持續發作。可伴有意識障礙，各年齡均可發病，抽搐多發生于肢體遠端及面部，可持續數小時，數天甚至達數年。單純部分運動性癲癇持續發作可伴有Todd癱瘓。

6.3 腦電圖特點

KS具有正常的背景腦電圖波，可有陣發性或局限性棘波與棘慢波，主要局限于中央區。

6.4 治療

KS治療分對因治療和對癥治療。對因治療為主，糖尿病人以控制血糖，膠質瘤患者通過手術病情均可改善。對癥治療為抗癇治療。臨床聯合應用丙戊酸鈉與卡馬西平有良好效果，但有較大毒副作用。到目前為止，尚未發現治療持續性部分性癲癇的較理想的藥物。國外曾報道靜脈及口服應用左乙拉西坦控制成人發作的病例。左乙拉西坦具有控制發作迅速且毒副作用小的特點，為持續性部分性癲癇的治療提供了一新的途徑[22-23]。

6.5 預后

本病為非進展性，不伴有智力障礙，結合對因及對癥治療，預后較Rasmussen’s綜合征好。

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