IL-18的研究進展

張 璇 張玉萍 綜述 郭智 審校

白細胞介素18(interleukin-18，IL-18)首先作為INF-γ誘導因子，由于其在炎癥和免疫應答中的重要作用而被發現［1］。IL-18是1995年Okamura等在脂多糖誘導的小鼠中毒性休克的肝臟中提取出［1］，結構及胞內信號轉導通路類似于IL-1家族，而功能類似于IL-12家族的1種蛋白分子。但是與IL-12相比，IL-18有更強的誘導生成INF-γ的能力。

1 IL-18的特性、結構及免疫激活作用

1.1 IL-18的一般特性

T細胞、NK細胞、樹突狀細胞、枯否細胞、關節軟骨細胞、成骨細胞及滑膜成纖維細胞等均能分泌IL-18［2］。一些報道也提到了，癌癥細胞也可以分泌 IL-18［3，4］。IL-18 通過與其受體，即IL-18R的結合來發揮其作用。IL-18受體(IL-18R)由異源二聚體組成，即 α 鏈(IL-18R)和 β 鏈(IL-18Rβ)［5］。IL-18R 廣泛地存在于多種細胞中，由于其只表達于Th1細胞表面，所以可以將IL-18R作為區分Th1和Th2 2種細胞的表面分子標志。同時，IL-18R也在NK細胞和中性粒細胞中表達［6］。IL-18可以誘導T細胞產生IFN-γ，還可以促進其他細胞因子如 TNF-α、IL-1β、IL-8、GM-CSF 及一氧化氮等的生成［2］。

1.2 IL-18的分子結構

人IL-18基因位于染色體11q22.2-22.3，在多種細胞中均可檢測到IL-18mRNA表達，主要由單核/巨噬細胞產生，而在T、B細胞中幾乎不表達。人類IL-18基因前提形式是由193個氨基酸殘基組成的缺乏信號肽、不具有生物學活性的前提多肽，其中含有1個36個氨基酸的引導序列，經IL-1β轉化酶作用后去除引導序列，成為成熟的IL-18。

IL-18為IL-1家族的成員，IL-18受體IL-18R由配體鏈接領域α鏈和信號轉導領域β鏈組成［7］。當IL-18連接到IL-18Rα，IL-18Rβ轉導其信號來刺激MAPK通路，從而產生IFN［8］。IL-18在生物學上以靜止形式表達，pro-IL-18，，24 kDa分子量，并且他通過ICE的蛋白水解活性來分解成18 kDa的分子，其可以作為生物信號轉導子［9］。

1.3 IL-18的免疫激活作用

眾所周知，IL-18有強效的誘導產生INF-γ的能力，它在獨立或者有IL-12參與的情況下可以激活免疫細胞。IL-18通過將AP-1連接到INF-γ啟動子區域來直接調節INF-γ啟動子的活性，而IL-12只有在T細胞CD28聯合刺激信號激活后才誘導INF-γ產生［10］。IL-18同樣也有激活免疫細胞來對抗病原的作用，它介導的免疫應答可以對抗細菌、病毒和真菌感染，還可以通過激活T細胞及NK細胞來對抗病原。

1.3.1 對T細胞的作用 T細胞介導的免疫應答在適應性免疫中有著非常重要的作用。他通過與抗原提呈細胞APC與Th細胞的相互作用來激活免疫應答。而IL-18對T細胞的促增殖作用是由IL-2介導的［11］。激活的Th產生2種不同類型的免疫反應:Th1和Th2應答，依賴于涉及的細胞因子的類型。Th1免疫應答通過 IL-2、IL-12、IFN-γ、TNF-β 激活，Th2 免疫應答通常在被 IL-4、IL-5、IL-6、IL-10激活的體液性免疫中有重要作用［12］。IL-18可增強T細胞接觸激活的單核細胞分泌致炎細胞因子的功能，該功能依賴細胞內 NK-kB和 PI3-激酶途徑激活［5］。

1.3.2 對B細胞的作用 有文獻報道，在聯合應用IL-18和IL-12時，可以使CD40抗體活化的B細胞表達INF-γ，并且因此產生的INF-γ不會抑制B細胞的增殖，但是可以抑制IgE和IgG的生成，同時提高IgG2的表達產量。IL-18還能調節B細胞免疫球蛋白的分泌，抑制活化的B細胞產生IgE［13］。

1.3.3 對NK細胞的作用 NK細胞為先天性免疫的淋巴細胞，通過細胞毒性作用和分泌IFN在對抗病原和腫瘤時起到非常重要的作用。作為NK細胞的激活劑，IL-18成為細胞因子治療的候選。在免疫系統，CTLs和NK細胞的功能是清除體內的轉化細胞和腫瘤。IL-18具有活化NK細胞的作用，且起活化作用與劑量密切相關。IL-18和低濃度IL-2的聯合應用顯著提高NK細胞殺傷骨髓瘤細胞的能力［14］。IL-18在與其他細胞因子的協同作用下，有促進NK細胞和T細胞產生INF-γ的功能。IL-18通過促進FasL的表達，直接增強NK細胞的殺傷功能，從而達到增強NK細胞對Fas陽性細胞的殺傷作用［15］。IL-18可以增強脾臟NK細胞穿孔素介導的細胞毒活性，且這種作用在IL-12存在的條件下進一步增強。

2 IL-18的作用

2.1 IL-18在體內的作用

因為IL-18增強NK細胞和CTL的細胞毒素活性，所以IL-18有抗病毒感染作用。這已在用單純皰疹病毒(HSV)感染BALB/C小鼠和免疫缺陷小鼠，如裸鼠和SCID鼠體內得到證明。但抑制巨噬細胞功能的管蘭臺膠可恢復BALB/C小鼠對HSV的易感性，說明IL-18可能增強非特異性免疫及CTL介導的特異性免疫。

2.2 IL-18在疾病中的作用

IL-18具有廣泛和有效的免疫調節作用，因此在機體防御外來的細菌、病毒和寄生蟲感染時起著重要作用，并且還與自身免疫性疾病、變態反應性疾病、移植物抗宿主病、暴發性肝炎等各種疾病的發生、發展密切相關［16，17］。

2.3 IL-18在腫瘤進展中的作用

IL-18作為1種免疫激活劑而被熟知，通過IL-18激活的NK或者T細胞可以消除自發性腫瘤或者病原感染細胞。IL-18在腫瘤移植中通過提高NK細胞的活性進而發揮其抗腫瘤作用，有報道證實了IL-18的抗腫瘤作用通過NK細胞來介導。IL-18還可以通過抑制血管生成而有效抑制腫瘤細胞生長［15］。

與IL-18的抗癌效應相反，它的前癌效應最近被提出來。IL-18的前癌效應與其的血管生成、轉移和免疫逃逸相關。許多刺激血管生成的因子如血管內皮生長因子VEGF［18］和血小板起源的內皮生長因子 PDEGF，成纖維生長因子 FGF［19］，TGF-β［20］和血管生成因子［21］導致血管生成。IL-18通過 RA中人微血管內皮細胞的移植的增強來直接刺激血管生成活性［22］。IL-18刺激胃癌中1種前血管生成因子TSP-1(thrombospondin-1)產生［23］，是進展期癌癥的重要特征。最近，有關胃癌和黑色素瘤的研究揭示了IL-18為細胞轉移刺激劑［24，25］。有報道證實，IL-18是腫瘤免疫逃逸的關鍵調節因子［26，27］。

總之，IL-18作為1種新近發現的具有多向生物學活性和功能的細胞因子，其誘導T細胞和NK細胞產生INF-γ的作用在抗腫瘤免疫、抗病原微生物感染及部分自身免疫性疾病中有重要作用。隨著對IL-18作用機理及生物學功能進一步的認識，它在腫瘤進展中的雙效應也逐漸被關注。在以往專注于IL-18抗腫瘤效應的同時，IL-18對促進腫瘤前血管生成及轉移也需要深入研究，這為以后癌癥發生和發展機制的研究奠定了基礎。

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