一例局部晚期乳腺癌的循證綜合治療討論

范平明，鄭武平，夏立平，胡夕春，湯 鵬，鐘曉捷，陳峰夏，林海鋒，彭大為

(1.海南醫學院附屬醫院腫瘤外科，海南 ?？?570102；2.復旦大學附屬腫瘤醫院，上海 200032；3.海南省人民醫院，海南 ?？?570311；4.海南省農墾總局醫院，海南 ?？?571103；5.?？谑腥嗣襻t院，海南 ?？?570208)

為了給晚期轉移性乳腺癌患者帶來更多的臨床獲益，使其擁有更高生活質量的同時能夠獲得長期生存的機會，我們就一個乳腺癌患者的檢查和治療等方面進行了討論。

1 病例摘要

患者葉某，女性，37歲，于2009年8月因左乳腫物半年入院。患者于2009年2月無明顯誘因發現左乳外下象限有一質硬腫物，約5.0 cm×5.0 cm大小，質硬，表面粗糙，無觸痛，無畏寒發熱，無低熱盜汗，無乳頭溢液，無局部皮膚“橘皮樣”變，無體重明顯減輕。門診彩超提示左乳腺癌可能性大，為進一步診治入院，門診擬“左乳腺癌？”收入我科。既往否認肝炎、結核等傳染病史，否認高血壓、糖尿病史，否認手術、外傷史，否認輸血史。已婚未育。否認乳腺癌家族史。

?？撇轶w：雙乳外觀發育正常，左乳可捫及一類圓形腫物，位于左乳外下象限，約5.0 cm×5.0 cm大小，質硬，表面粗糙，無觸痛，移動度差。右乳未捫及腫物。雙側腋窩未捫及腫大淋巴結。

輔助檢查：癌胚抗原(CEA)17.45 ng/ml。血常規及生化結果正常。乳腺彩超及鉬靶提示：左乳腺癌。右乳及雙側腋窩未見異常。2009年8月15日穿刺活檢：左乳浸潤性導管癌，雌激素受體(ER)(-)、孕激素受體(PR)(-)、癌基因蛋白(Her-2)(+++)。

2 討論

(1)鄭武平主任提出問題：此時如何選擇治療方案？A：手術(保乳？根治？)；B：新輔助化療；C：新輔助放療；D：新輔助內分泌治療；E：新輔助化療+靶向治療。

鐘曉捷主任：患者選擇初始治療前，應常規進行風險評估，包括年齡、腫物大小、病理類型等方面。本例患者查體未詳細描述腫物與胸大肌及胸壁關系，無法評估T情況，如為T4局部晚期，不考慮保乳。保乳手術與當地人文背景及患者教育接受程度有關，應嚴格選擇適應證。本例患者可選擇新輔助化療，如果經濟允許，應選擇TC-H方案[1]。如果經濟受限，我們醫院經驗一般選擇紫杉類+蒽環類方案進行新輔助化療。

湯鵬主任：如果患者經濟情況好，應首選新輔助化療+赫賽汀靶向治療[2]至少兩個周期，然后根據療效決定下一步治療。

陳峰夏主任：本病例提供查體缺陷較明顯，未描述腫物與胸壁關系及乳房大小是否適中，能否達到保乳手術要求。如果乳房大小適中，該年輕患者可以選擇保乳手術，或者先行新輔助化療+靶向治療，待腫瘤降期后再接受保乳手術。

彭大為主任：病理提示左乳浸潤性導管癌，ER(-)、PR(-)、Her-2(+++)，該病理類型預后較差，可選擇新輔助化療或手術治療(保乳或根治術)。如選擇新輔助化療，建議予TAC或AC→T方案化療，有條件應加上赫賽汀靶向治療[2]。

(2)鄭武平主任繼續介紹治療過程：(補充說明：患者乳房相對來說大小適中且腫物未侵及胸大肌及皮膚)：本例患者系年輕女性，對保乳有強烈意愿，但是經濟受限，根據當年NCCN中文版指南(2009版)，選擇了多西他賽單藥新輔助治療兩個周期，之后病情出現進展：左乳腫物增大至8.0 cm×7.0 cm，局部皮膚“橘皮樣”變，左腋窩出現多個腫大淋巴結。CEA63.61 ng/ml。彩超、發射型計算機斷層成像(ECT)等檢查未見他處轉移。

鄭武平主任提出問題：如何評價術前新輔助化療方案？此時又該如何選擇方案？是換方案化療、新輔助放療、靶向治療或者是改手術治療？

胡夕春教授：病史介紹中未說明多西他賽每平方米使用劑量，無法判斷是否因使用劑量不足而導致新輔助化療效果欠佳。術前新輔助化療方案中，選擇多西他賽尚有爭議，一般建議兩藥或三藥聯合化療，這樣治療效果更好。

林海鋒主任：我主張新輔助化療方案選擇上，使用對乳腺癌效果都較好的蒽環類+紫杉類聯合化療，如AT或者TAC方案[3]。

鄭武平主任：當時選擇方案時考慮聯合化療副作用較多，而多西他賽化療后序貫AC方案化療，患者化療反應小一點，耐受會好一些。很遺憾病情出現了進展。

胡夕春教授：AC序貫T方案[4]臨床使用較多。需要再次強調現在病程記錄或門診病歷上，一定要標明化療時所使用藥物的每平方米使用劑量。至于AT方案我們治療腫瘤的經驗是輔助化療效果不佳，不推薦這個方案。

湯鵬主任：病史未說明多西他賽每平方米使用劑量，有可能是多西他賽使用量不足，不能說明一定是患者對該藥耐藥。如劑量達到，則新輔助化療進展后，可改方案并補充赫賽汀靶向治療。

鄭武平主任補充說明：當時多西他賽用量為80 mg/m2。

林海鋒主任：多西他賽足量治療后出現進展，說明紫杉類可能耐藥，需要改其他化療方案，可以選擇吉西他濱單藥化療[5]或AC序貫TH方案[6]，可能效果較好。

鐘曉捷主任：蒽環類+H方案治療，可能會增加患者心臟毒性的風險及經濟負擔?？煽紤]選擇吉西他濱+泰素或者泰素+卡培他濱方案化療[7]。

陳峰夏主任：此時患者化療后反而疾病進展，如果情況允許(無遠處轉移、皮瓣足夠等)，可以考慮乳腺癌改良根治術?；驌Q方案化療，不建議含紫杉類方案，可選擇諾維本+順鉑方案。

鄭武平主任：請教一下胡夕春教授，此時能否考慮術前放療降期后再手術？

胡夕春教授：一般不建議單獨新輔助放療，可考慮聯合化放療，化療需給足劑量。

鐘曉捷主任：我們的經驗是使用多西他賽足量(80～100 mg/m2)時，有接近20%的患者出現重度骨髓抑制，請教一下胡夕春教授這種情況下是繼續足量使用化療藥物，還是減量？

胡夕春教授：這樣根據不同患者的具體情況，一般來說化療后引起的骨髓抑制可以在rhG-CSF的支持下給足劑量化療，避免因劑量不足引起的疾病控制不力。

(3)鄭武平主任繼續介紹治療過程：經與患者溝通后，于2009年9月行左乳腺癌改良根治術+胸大肌切除術，術后病理：左乳腺浸潤性導管癌，ER(-)、PR(-)、Her-2(+++)。腫瘤大小10.0cm×7.0 cm×7.0 cm，侵及皮膚及胸大肌。左腋窩淋巴結見轉移癌(9/20)。術后分期：PT4N2M0ⅢB期。考慮術前新輔助化療紫杉類有進展，換CAF方案[8]化療3個周期。CEA 1.89 ng/ml。之后患者治療依從性較差，因個人原因放棄進一步化放療及靶向治療。

鄭武平主任提出問題：該患者的術后輔助化療有無更好建議？

鐘曉捷主任：不主張術后改CAF方案輔助化療，感覺強度不足。建議GT或GX方案，卡培他濱可以維持較長時間治療，對于疾病控制更佳。

胡夕春教授：該患者選擇CAF方案輔助化療是可以的，因為其個人原因未能選擇靶向治療，所以蒽環類治療相當關鍵，但是3個周期輔助化療顯然療程不足，對于疾病控制不利。

彭大為主任：患者術后CEA降低，不能確定是手術或是化療引起，但是提示治療有效，不能排除CAF方案療效。

(4)鄭武平主任繼續介紹治療過程：2010年12月患者因右胸壁疼痛伴咳嗽、胸悶入院。體能狀態(KPS)評分60分。CT提示：左乳腺癌術后局部復發，伴右乳腺及雙側鎖骨上窩、右腋淋巴結轉移癌；雙肺多發病灶，縱隔淋巴結腫大，考慮轉移癌。ECT：左側肱骨頭骨轉移可能。

鄭武平主任提出問題：該患者此時如何選擇治療方案？

彭大為主任：建議加用雙磷酸鹽治療骨轉移[9-10]。

林海鋒主任：患者術后出現遠處轉移，化療方案其實并無標準方案，多為經驗性用藥，我個人推薦可以考慮改NP方案化療。

陳峰夏主任：患者因經濟原因無法使用赫賽汀治療，但仍應建議其換方案化療，G、N、X等單藥化療均可選擇。

鄭武平主任：我們參考了國內一些同行已發表的論著，經與患者充分溝通后，給予吉西他濱+卡培他濱化療[11]4個周期，患者癥狀明顯好轉，KPS評分80～90分，腫瘤跟淋巴結直徑縮小明顯，達到PR。此后患者再次拒絕進一步治療，2011年5月病情加重，咳嗽、胸痛，伴有大量胸腹水入院，病理確診為惡性胸腹水。KPS評分40分，考慮乳腺癌晚期，且一般情況差，僅予最佳支持治療。

3 總結

胡夕春教授總結：(1)有保乳意向的局部晚期乳腺癌患者可以選擇新輔助化療使腫瘤降期后，再接受保乳手術；(2)乳腺癌新輔助化療進展后，可以考慮更換方案；(3)HER2(+++)的患者如果經濟情況允許，曲妥珠單抗靶向治療在新輔助及輔助化療中都值得推薦；(4)復發及轉移乳腺癌，可用GT(吉西他濱+泰素)方案一線化療，也可以考慮GO(吉西他濱+奧沙利鉑)方案。(5)復發及轉移乳腺癌一線使用GD(吉西他濱+多西他賽)方案，出現PD后，可用卡培他濱維持化療；也可以一線使用CD(卡培他濱+多西他賽)，出現PD后，用吉西他濱維持化療。兩個方案在ORR、PFS、OS方面無明顯優劣，個人更傾向前者，這樣在讓靜脈充分得到休息的同時，化療得以延續；(6)Luminal A型復發及轉移乳腺癌，原則上僅予內分泌治療即可。(7)病理需提供ER、PR、HER-2及Ki-67的結果，以利于更規范的預測腫瘤預后；(8)足夠的化療劑量強度及劑量密度能夠延長患者的生存期，化療劑量至少是標準劑量的85%；(9)不可以給AT方案(效果欠佳，不建議用于輔助化療)。(10)對于復發及轉移的三陰乳腺癌，目前尚無標準治療方案，可考慮GP(吉西他濱+順鉑)方案。

感謝鄭武平主任給我們分享了一個很好的病例。對于該患者有很多檢查、治療上，仍有一些遺憾的地方，但是總體治療原則把握較好。對于晚期轉移性乳腺癌，治療的主要目的是提高患者的生活質量，延長生存期。隨著對乳腺癌的不斷深入研究及新藥開發以及越來越多的臨床試驗，會給我們指明何種治療方案能給晚期轉移性乳腺癌患者帶來更多的臨床獲益，使其擁有更高的生活質量，同時獲得長期生存的機會。

[1]Robert NJ,Eiermann W,Pienkowski T,et al.BCIRG 006:Docetaxel and trastuzumab-based regimens improve DFS and OS over AC followed by T in node positive and high risk node negative HER2 positive early breast cancer patients:Quality of life at 36 months follow-up[J].J Clin Oncol,2007,25(18S):19647.

[2]Joensuu H,Kellokumpu-Lentinen P-L,Bono P,et al.Adjuvant docetaxel or vinorelbine with or without trastuzumab for breast cancer[J].N Engl J Med,2006,354:809-820.

[3]Martin M,Pienkowski T,Mackey J,et al.Adjuvant docetaxel for node-positive breast cancer[J].N Engl J Med,2005,352(22):2302-2313.

[4]Dang C,Fomier M,Sugaman S,et al.The safety of dose-dense doxorubicin and cyclophosphamide followed by paditaxel with trastuzumab in HER2/neu overexpressed/amplified breast cancer[J].J Clin Oncol,2008,26:1216-1222.

[5]Seidman AD.Gemcitabine as single-agent therapy in the management of advanced breast cancer[J].Oncology(Huntingt),2001,15(Suppl 3):11-14.

[6]Romond EH,Perez EZ,Bryant J,et al.Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2 positive breast cancer[J].N Engl J Med,2005,353:1673-1684.

[7]O’Shaughnessy J,Miles D,Vukelja S,et al.Superior survival with capecitabine plus paclitaxel(GT)vs.paclitaxel(T)as frontline therapy for metastatic breast cance(MBC);First Report of Overall Survival[J].J Clin Oncol,2004,22(14S):510.

[8]Bull JM,Tormey DC,Li SH,et al.A randomized comparative trial of adriamycin versus methotrexate in combination drug therapy[J].Cancer,1978,41:1649-1657.

[9]Hillner BE,Lngle JN,Chlebowski RT,et al.American Society of Clinical Oncology 2003 update on the role of bisphosphonates and bone health issues in women the breast cancer[J].J Clin Oncol,2003,21(21):4042-4057.

[10]Gralow JR,Biermann JS,Farooki A,et al.NCCN Task Force Report:Bone health in cancer care[J].J Natl Compr Canc Netw,2009,7(S3):1-32.

[11]吳梅紅,王雅杰.吉西他濱聯合卡培他濱治療蒽環類和紫杉類藥物耐藥晚期乳腺癌的臨床觀察[J].中華臨床醫師雜志(電子版),2011,5(2):495-496.