非甲狀腺疾病綜合征再認識

李 欣，李景輝

(中南大學湘雅醫學院附屬海口醫院重癥醫學科，海南 海口 570208)

非甲狀腺疾病綜合征(Nonthyroidal illness syndrome，NTIS)是指一些嚴重的急、慢性非甲狀腺疾病、藥物或創傷對甲狀腺功能參數的影響，表現為患者血清甲狀腺激素降低，而促甲狀腺激素(TSH)正常，臨床上無甲狀腺功能減退表現的一組綜合征。20世紀70年代，首例報道了危重患者中血清甲狀腺激素濃度的變化[1]，后又有研究表明這種情況可能會影響60%～70%的危重病患者[2]。由此越來越多的人開始關注甲狀腺功能在評價危重患者的疾病嚴重程度、預后及疾病治療方面的作用。

NTIS是在危重病患者頻繁發生的一種典型的促甲狀腺功能表現的反饋控制，過去又稱正常甲狀腺病態綜合征(Euthyroid sick syndrome，ESS)，但那時認為此種情況下機體處于代償狀態而甲狀腺功能是正常的。其實在嚴重疾病狀態下，嚴重降低的甲狀腺激素(T4)濃度伴隨病死率增加，NTIS狀態直接或間接的損害了甲狀腺激素反應性基因的表達[3]，對此有人認為仍存在組織水平的甲狀腺功能不足是代償不良的，因此現在認為采用非甲狀腺疾病綜合征來描述這一現象更加客觀[4]。

1 病因和發病機制

1.1 病因 NTIS的病因多種多樣，主要概括為以下四點：①營養狀況，饑餓、厭食、營養不良、蛋白質缺乏等。②嚴重創傷、麻醉、各種外科手術后等[5]。③急慢性疾病為最常見的病因：發熱、感染性疾病、急性心肌梗死、慢性退行性疾病、慢性疾病如肝硬化、慢性腎臟疾患及腎功能不全、心力衰竭、呼吸衰竭、糖尿病及其他代謝性疾病、結締組織疾病如系統性紅斑狼瘡(SLE)、膿毒血癥、惡性腫瘤、異體骨髓抑制、精神性疾病等[6-7]。④藥物如糖皮質激素類、普萘洛爾、丙硫氧嘧啶、含碘造影劑等。

1.2 發病機制 有關NTIS的發病機制至今尚未完全闡明,不同的學者有不同的觀點，可能的原因主要有以下幾種：①組織缺血、缺氧導致甲狀腺組織灌注不足，阻礙甲狀腺激素的合成和釋放。②危重患者甲狀腺外周組織中的5'-單脫碘酶(5'-MDI)活性受抑制或含量下降，導致外周血中T4向三碘甲腺原氨酸(T3)的轉化下降[8]；此外，組織對T4的攝取減少，這都使得T3生成減少，血清T3濃度下降。另一方面，T4的內環脫碘酶被激活，T4轉換為逆-三碘甲腺原氨酸(rT3)相對增加，同時rT3清除延遲，故血清rT3濃度升高。③血漿白蛋白、甲狀腺結合球蛋白(TBG)等減少，TBG與甲狀腺激素的結合受到限制。④疾病狀態下存在下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能的改變，使垂體對外周血T3、T4的反應能力下降，嚴重時對促甲狀腺激素釋放激素(TRH)的反應能力亦明顯受抑[9]。⑤相關研究表明，各種細胞因子如白介素、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、干擾素γ等均可使甲狀腺功能發生和NTIS相似的變化。如TNF-α可阻斷TSH對甲狀腺細胞的刺激作用；白介素-6(IL-6)可阻斷甲狀腺激素釋放，促進人體細胞中甲狀腺激素滅活，從而促進NTIS[10]。但是這種影響究竟是原發的還是繼發的，仍需進一步研究。⑥NTIS時組織中T3受體表達水平的升高是甲狀腺功能維持正常的主要原因。

2 臨床表現

NTIS在新生兒和老年人發生率較高，一般NTIS無明顯的臨床癥狀，主要是原發病的臨床表現及甲狀腺功能檢查的指標變化。其甲狀腺功能檢查異常包括低T3綜合征、低T3和T4綜合征、高T4綜合征和其他異常情況[11]。

2.1 低T3綜合征 該綜合征最常見，特點是血清T3水平降低，rT3升高，而T4、TSH基本正常。動態檢測表明NTIS時血清T3水平可隨原發病的惡化而更趨向低下，隨其緩解而回升。對某一疾病而言，游離T3血濃度的下降與疾病的嚴重程度有著明顯的相關性[8]。普遍認為該征是在疾病狀態下出現的一種自我保護機制，在甲狀腺激素中血清T3主要參與機體的分解代謝，所以血清T3水平的降低，是代謝的整體下調，對于保護機體減少消耗是非常重要的。但是，最近研究表明相關機理可能更為復雜，NTIS的發生發展可能存在著時間相關性和器官特異性[1]。

2.2 低T4綜合征 特點是除了血清T3水平下降外，危重患者還會發生T4降低。T4低下程度和疾病的預后有關,和死亡率成反比[12]。在重癥病例還可以發現血清TSH濃度低于正常，且對TRH的反應遲鈍，這都表明垂體性甲狀腺功能減退。故而NTIS狀態的監測有助于對危重癥患者預后的判斷。有研究表明，對這種患者給予外源性甲狀腺激素替代治療，不僅不能糾正臨床癥狀，往往還對疾病的預后不利[13]。

2.3 高T4綜合征 該綜合征少見，主要見于重癥急性間歇性卟啉病、慢性肝炎、原發性膽汁性肝硬化患者等。這部分患者血清T4升高，一方面是由于血清TBG的升高，另一方面是因為Ⅰ型脫碘酶的抑制。

3 診斷和鑒別診斷

3.1 診斷 主要根據原發疾病的臨床表現、程度、實驗室檢查及甲狀腺激素變化的持續觀察來確定，其困難還在于鑒別診斷。

3.2 鑒別診斷

3.2.1 原發性或繼發性甲狀腺功能減退 判斷原發性甲減最敏感的指標是TSH[14]，通常是明顯增高，而NTIS狀態時TSH被抑制。如一個疑診為NTIS的患者，如果TSH濃度在25～30 μU/ml以上則要偏重考慮診斷原發性甲減，當TSH正常或輕度增高則要具體根據病情判斷。一般僅有約12%的NTIS患者TSH在正常以上，不足3%NTIS患者的TSH濃度在20 μU/ml以上。且甲減患者T4比T3下降發生早且下降幅度大，而NTIS時T4與T3變化的規律與甲減恰好相反。另外，NTIS患者的血皮質醇水平常升高或為正常高值，而中樞性甲減的患者為降低或處于正常低限。必要情況下，還可行TRH興奮試驗以區別NTIS與各種類型的甲減。在診斷甲狀腺疾病時最好在急性NTIS恢復后復查下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能。

3.2.2 甲狀腺功能亢進(T4型) 對于高T4或高T3、T4綜合征的診斷則要除外甲狀腺功能亢進癥，尤其是T4型甲亢。甲亢時血清TSH濃度多不可測得(＜0.10 μU/ml)，且僅有中等程度增高的T3和T4，但在NTIS中僅7%以下的患者TSH不可測得，常見于用多巴胺和糖皮質激素治療的患者。而T4型甲亢是指血清T4有較明顯增高，而血清T3大致正常為特點的一種甲亢類型，主要見于既往過多暴露于碘的老年人或老年病患者，且以長期住院者多見。若無過量碘攝入史，且血清TSH正常，rT3升高，多提示外周組織T4轉化為T3受抑制，多診斷為高T4綜合征。另外，診斷時還應盡量發現能夠表明先期存在甲狀腺疾病的陽性體征，也可以提供重要的線索協助診斷。

4 治 療

通常認為NTIS的治療主要就是對原發疾病的治療。最近有研究表明，對患者進行積極的康復治療方案如進行早期強化康復活動和合理的營養管理等，有助于甲狀腺功能的恢復和避免NTIS的發生[15-16]。而甲狀腺激素替代治療對危重病患者疾病的預后是否有益一直都是個極具爭議的話題。

早期認為，NTIS是疾病過程中機體代償降低整體能量消耗的一種適應性反應，增強機體細胞的能量儲備和對缺血缺氧的耐受性，且這種變化可隨疾病好轉而恢復正常，因此對NTIS患者進行甲狀腺激素替代治療是不需要的[17]。相反，給予外源性甲狀腺激素治療，人為的提高血清甲狀腺激素水平到正常范圍，會相應的提高機體代謝率，加重蛋白質消耗，促使機體負氮平衡和增加心臟負荷，這并不能改善NTIS患者的預后，反而會使原發疾病惡化[18]。所以，簡單地給予甲狀腺素替代治療是無益處的，甚至是有害的。

但近年來，研究發現肺泡Ⅱ型上皮細胞中存在T3受體，補充外源性T3可以促進Ⅱ型上皮細胞表面活性物質的合成，顯著地提高肺的順應性[19]。還有人發現給予外源性T3可以恢復心肌細胞的肌漿內質網三磷酸腺苷及肌球蛋白重鏈mRNA的活性，上述兩種物質可使大鼠NTIS模型的心臟收縮及舒張功能好轉[20]。外源性T3可以改善存在NTIS的供體心臟功能，提高心臟移植的成功率[21]。但如給予嚴重燒傷者、腎衰患者、冠脈搭橋術后患者等補充甲狀腺激素，對其預后無影響。

總的來說，對非甲狀腺疾病綜合征而言，采用甲狀腺激素補充療法是否有益尚無肯定性結論。只要無明確的證據說明其益處，甲狀腺激素替代治療都不應被推薦應用于NTIS的治療[22]，我們仍需精確的實驗設計和更多的臨床研究來證實其療效和安全性。

[1]Boelen A,Kwakkel J,Fliers E.Beyond low plasma T3:local thyroid hormone metabolism during inflammation and infection[J].Endocr Rev,2011,32(5):670-693.

[2]Economidou F,Douka E,Tzanela M,et al.Thyroid function during critical illness[J].Hormones(Athens),2011,10(2):117-124.

[3]楊連粵,黃耿文,Lianyue Y,等.外科危重病人正常甲狀腺病態綜合征的研究進展[J].中國實用外科雜志,2000,20(2):2.

[4]Chopra IJ.Clinical review 86:euthyroid sick syndrome:is it a misnomer?[J].J Clin Endocrinol Metab,1997,82(2):329-334.

[5]Cerillo AG,Sabatino L,Bevilacqua S,et al.Nonthyroidal illness syndrome in off-pump coronary artery bypass grafting[J].Ann Thorac Surg,2003,75(1):82-87.

[6]Beigneux AP,Moser AH,Shigenaga JK,et al.Sick euthyroid syndrome is associated with decreased TR expression and DNA binding in mouse liver[J].Am J Physiol Endocrinol Metab,2003,284(1):228-236.

[7]Shanoudy H,Soliman A,Moe S,et al.Early manifestations of“sick euthyroid”syndrome in patients with compensated chronic heart failure[J].J Card Fail,2001,7(2):146-152.

[8]Martocchia A,Cola S,Frugoni P,et al.The burden of comorbidity and the C-reactive protein levels in nonthyroidal illness syndrome with metabolic syndrome and atherosclerosis-related cardiovascular complications[J].Ann N YAcad Sci,2010,1193:164-166.

[9]Duntas LH,Nguyen TT,Keck FS,et al.Changes in metabolism of TRH in euthyroid sick syndrome[J].Eur J Endocrinol,1999,141(4):337-341.

[10]Wajner SM,Goemann IM,Bueno AL,et al.IL-6 promotes nonthyroidal illness syndrome by blocking thyroxine activation while promoting thyroid hormone inactivation in human cells[J].J Clin Invest,2011,121(5):1834-1845.

[11]Chopra IJ.Nonthyroidal illness syndrome or euthyroid sick syndrome?[J].Endocr Pract,1996,2(1):45-52.

[12]Plikat K,Langgartner J,Buettner R,et al.Frequency and outcome of patients with nonthyroidal illness syndrome in a medical intensive care unit[J].Metabolism,2007,56(2):239-244.

[13]Stathatos N,Wartofsky L.Perioperative management of patients with hypothyroidism[J].Endocrinol Metab Clin North Am,2003,32(2):503-518.

[14]李小平,何云南,胡慶武.甲減患者血清T3、T4、FT3、FT4、sTSH含量的臨床應用探討[J].放射免疫學雜志,2011,24(1):117-118.

[15]Aprile I,Romitelli F,Piazzini DB,et al.Effects of rehabilitation treatment on thyroid function[J].Clin Endocrinol(Oxf),2009,70(4):644-649.

[16]Hama S,Kitaoka T,Shigenobu M,et al.Malnutrition and nonthyroidal illness syndrome after stroke[J].Metabolism,2005,54(6):699-704.

[17]Lechan RM.The dilemma of the nonthyroidal illness syndrome[J].Acta Biomed,2008,79(3):165-171.

[18]Stathatos N,Wartofsky L.The euthyroid sick syndrome:is there a physiologic rationale for thyroid hormone treatment?[J].J Endocrinol Invest,2003,26(12):1174-1179.

[19]Dulchavsky SA,Bailey J.Triiodothyronine treatment maintains surfactant synthesis during sepsis[J].Surgery,1992,112(2):475-479.

[20]Bennett-Guerrero E,Jimenez JL,White WD,et al.Cardiovascular effects of intravenous triiodothyronine in patients undergoing coronary artery bypass graft surgery.A randomized,double-blind,placebo-controlled trial.Duke T3 study group[J].JAMA,1996,275(9):687-692.

[21]Jeevanandam V,Todd B,Regillo T,et al.Reversal of donor myocardial dysfunction by triiodothyronine replacement therapy[J].J Heart Lung Transplant,1994,13(4):681-687.

[22]Pappa TA,Vagenakis AG,Alevizaki M.The nonthyroidal illness syndrome in the non-critically ill patient[J].Eur J Clin Invest,2011,41(2):212-220.