新型過氧化物酶體增殖物激活受體激動劑阿格列扎

林樂韋華，高勇義

(海南省人民醫院內分泌科，海南 海口 570311)

過氧化物酶體增殖物激活受體(Peroxisome proliferators activated receptors，PPARs)屬于非甾體類核受體超家族，是人類代謝相關疾病防治藥物的重要靶點。PPARγ激動劑噻唑烷二酮類(Thiazolidinedione，TZD)和PPARα激動劑貝特類藥已被廣泛用于治療糖尿病、動脈粥樣硬化等方面。目前認為，PPARγ激動劑可促進脂肪細胞分化、改善胰島素敏感性，但對2型糖尿病(T2DM)患者所伴隨的脂代謝紊亂無明顯的改善作用，而且不能顯著緩解T2DM心血管并發癥的威脅；而PPARα激動劑可以促進肝臟脂類的氧化代謝，降低T2DM的心血管并發癥風險，有望彌補PPARγ激動劑的不足。PPARα/γ雙激動劑能有效地降糖調脂，并可能降低T2DM的心血管并發癥風險，近來被寄予厚望，是當前該領域新藥研發的重要方向。本文擬對PPARs概念、PPARs激動劑種類及新型PPARα/γ雙激動劑阿格列扎(Aleglitazar)的最新研究進展做一綜述。

1 PPARs簡介

PPARs是一種配體激活型轉錄因子，是核受體超家族成員。當其與配體結合后被激活，構象發生改變并與視黃醇X受體(Retinoid X receptor，RXR)結合成異二聚體，同時釋放抑制蛋白并結合輔激活蛋白，形成一個包含多亞單位的協同激活物，再與靶基因啟動子區域的過氧化物酶體增殖物反應元件(Peroxisome proliferators response element，PPRE)結合，從而發揮對靶基因的轉錄調控作用[1]。目前已發現，PPARs是調節脂質代謝、脂肪生成、胰島素敏感、動脈粥樣硬化、炎癥反應、細胞生長和分化的重要因子[2-3]。已知的PPARs有三種亞型，分別稱為PPARα、PPARδ、PPARγ[4]，由不同基因編碼，在人體不同組織中表達。PPARα在棕色脂肪組織和肝臟中表達最多，其次是腎、心臟及骨骼肌[5]。PPARδ在骨骼肌的表達較為豐富[6]。PPARγ主要分布在白色和棕色脂肪，其次分布在免疫細胞以及結腸、盲腸、胎盤黏膜上[2]。

2 PPARγ、PPARα及PPARα/γ雙激動劑

PPARs作為核受體，可從基因轉錄水平上調節靶基因的表達，是人類代謝相關性疾病防治藥物的重要靶點，目前主要的PPARs激動劑有三種：

2.1 PPARγ激動劑 主要通過作用于脂肪組織、促進脂肪細胞分化、促使葡萄糖向脂肪組織轉運等環節，實現其胰島素增敏進而降低血糖的藥理作用，典型代表包括噻唑烷二酮類增敏劑羅格列酮、吡格列酮等，目前主要應用于抗糖尿病、改善胰島素敏感性[7]。但現有胰島素增敏劑對T2DM患者所伴隨的脂代謝紊亂無明顯的改善作用，同時，這類藥物具有促進體重增加、誘發水腫的副作用，而且不能顯著緩解T2DM患者心血管并發癥的威脅，其心血管安全性亦受到一些來自學術界的質疑[8]。近年的研究發現，羅格列酮可能引起心血管不良事件，包括冠心病、心肌梗死和充血性心衰風險及心血管并發癥，這可能與羅格列酮促進腎小管鈉水重吸收，增加循環中水鈉潴留有關[9]。因此，如何規避這類藥物的副作用，已成為目前臨床應用中面臨的重要問題。

2.2 PPARα激動劑 主要通過調節一系列與脂類氧化代謝相關的基因表達，促進脂肪酸氧化，從而降低血液中甘油三酯(TG)、自由脂肪酸(FFA)，增加高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。其典型代表為貝特類藥物(如苯扎貝特、非諾貝特、吉非貝齊等)[5]，目前主要應用于抗動脈粥樣硬化以及降血脂，大量研究證實，這類藥物可通過上述機制改善T2DM患者的血管內皮功能紊亂，延緩動脈粥樣硬化的發展[10]，并顯著降低T2DM患者的冠心病發病率和死亡率[11-13]。

2.3 PPARα/γ雙激動劑 T2DM患者除血糖異常升高外，還伴有脂代謝紊亂以及動脈粥樣硬化、冠心病、心肌梗塞、高血壓等心血管并發癥[14]，約50%的T2DM患者死于心血管疾病[15]。目前，各國專家在糖尿病的治療上已達成共識，即降糖并不是最終目的，更重要的是消除或減少糖尿病的各項并發癥如心梗、心衰、腦卒中等大血管疾病和腎病、視網膜病等微血管疾病，降低死亡率。因此，除降血糖外，調脂、降壓也是糖尿病治療的重點，為此，PPARα/PPARγ雙激動劑被寄予厚望。它可通過同時激動PPARα、PPARγ亞型，發揮改善胰島素敏感性、降糖和降脂等功能，有望降低糖尿病的心血管并發癥，是近年來PPARs激動劑新藥的研究熱點。目前進入臨床研究階段的PPAR α/γ雙 激 動 劑 主 要 包 括 Tesaglitazar、Naveglitazar、Muraglitazar、Aleglitazar。然而，Tesaglitazar因在Ⅲ期臨床試驗中發現其可能引起腎功能不全[16]，已被終止開發；Naveglitazar因在動物實驗中發現有致膀胱癌可能[17]，現已被終止Ⅱ期臨床試驗；Muraglitazar也因可能對糖尿病患者的心血管安全性有不利影響[18]而被停止開發。值得欣慰的是，目前的研究表明Aleglitazar能有效安全地降低血糖、血脂，并可能具有改善T2DM病患者心血管危險因素的作用[19-20]。

3 新型PPAR激動劑阿格列扎(Aleglitazar)

Aleglitazar[((2S)-2-甲氧基-3-[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]-7-苯并苯硫基]丙酸，分子式C24H23NO5S)]是一種人工合成的新型平衡的烷氧基苯丙酸類PPARα/γ雙激動劑(Dual agonist)。以下就近年來Aleglitazar的研究進展做一介紹。

3.1 藥理作用機制 體外結合和轉錄實驗顯示，Aleglitazar是一個對PPARα(EC50=0.050μmol/L，IC50=0.038 μmol/L)和 PPAR γ(EC50=0.021 μmol/L，IC50=0.019μmol/L)都有效且親和力高的配體，可平衡地激活PPARα、PPARγ亞型，調節糖、脂代謝[21]。

3.2 藥效學 Henry等[19]研究表明不同劑量的Aleglitazar給藥兩周，T2DM患者的空腹血糖(FPG)明顯下降；Aleglitazar降低低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)、甘油三脂(TG)的最大效應在第4周，FPG、HDL-C在第8周，而HbA1c直到第16周仍未達最大效應；與吡咯列酮(45 mg/d)相比，Aleglitazar(150 μg/d)降低HbA1c的效應與其相當，而改善TG、HDL-C、LDL-C和ApoB的效應更強；Aleglitazar其對血脂的影響呈劑量依賴性。

3.3 藥代動力學 研究表明[22]Aleglitazar口服后達峰時間(tmax)為3 h；半衰期(t1/2)為6～16 h，與暴露量呈劑量依賴關系；時量曲線下面積(AUC0-24)為8.66～402 ng·h-1·ml-1，和暴露量呈劑量依賴關系，且在不同個體之間存在差異性；無藥物體內積累現象。Aleglitazar的代謝機制目前尚未發表。

3.4 Aleglitazar的療效、安全性及耐受性 在具有人類相似的代謝綜合征特征的恒河猴模型上，Aleglitazar能顯著降低異常升高的空腹血糖而不導致低血糖，改善胰島素敏感性，降低TG、LDL-C和LDL-C，升高HDL-C，減輕體重，不引起外周性水腫，并具有較好的心血管安全性，提示Aleglitazar可能對T2DM的血糖、血脂控制及心血管并發癥的防治有益[20]。在AleglitazarI期臨床研究中[22]，71名T2DM患者隨機分為7組，每天分別接受Aleglitazar(20μg、50μg、100μg、300 μg、600 μg或900μg)或安慰劑治療6周，結果顯示，Aleglitazar可降低T2DM患者的FPG、TG、LDL-C、FFA、血壓和PAI-1，升高HDL-C，改善胰島素抵抗指數，與暴露量呈劑量依賴關系，在試驗過程中未發現嚴重不良事件，無藥物體內積累現象。在AleglitazarⅡ期臨床研究中[19]，332名T2DM患者隨機分為6組，每天分別接受Aleglitazar(50 μg、100μg、300μg或600μg)或安慰劑或吡咯列酮(45 mg)治療16周，結果顯示，Aleglitazar能降低T2DM患者能顯著降低異常升高的空腹血糖而不導致低血糖，有效降低HbA1c，改善胰島素敏感性，降低TG、LDL-C和LDL-C，升高HDL-C，其對血糖、血脂的影響效力與暴露量呈劑量依賴關系；此外Aleglitazar可降低C反應蛋白(CRP)、PAI-1和纖維蛋白原，并輕微地降低收縮壓及舒張壓；該研究還發現，Aleglitazar(150 μg/d)降低HbA1c的效應與吡咯列酮(45 mg/d)相當，但改善TG、HDL-C、LDL-C和ApoB的效應則更強，而引起雙下肢水腫的概率與安慰劑組相當，促進體重增加的幾率低于吡咯列酮；在劑量低于300 μg/d時，無充血性心力衰竭發生。上述兩個臨床研究均顯示，與吡格列酮(45 mg/d)相比，Aleglitazar(150 μg/d)降糖作用與其相當，而調脂作用更強，發生體重增加及水腫等不良反應幾率更低，并能有效改善T2DM患者心血管危險因素，人體對其耐受性好，提示Aleglitazar(150 μg/d)是一種安全有效的PPARα/γ雙激動劑，并具有良好的心血管安全性，可能對T2DM的心血管并發癥的防治有益。

4 展 望

PPARα/γ雙激動劑阿格列扎能有效平衡地激活細胞PPARγ和PPARα亞型，降低T2DM患者血糖，改善胰島素敏感性，降低TG、LDL-C和LDL-C，升高HDL-C，改善血壓、CRP、PAI-1、纖維蛋白原等心血管危險因素。目前，Aleglitazar已推進至III期臨床研究階段，該研究選擇了具有心血管高風險因素的T2DM患者作為入組受試者，以Aleglitazar(150 μg/d)作為暴露劑量[23]。若其結果能進一步證實Aleglitazar能平衡有效地降糖調脂，并能降低T2DM的心血管并發癥風險及良好心血管安全性的作用，Aleglitazar有望成為安全有效并具有防治T2DM心血管并發癥的新型抗糖尿病藥物。

[1]Yessoufou A,Wahli W.Multifaceted roles of peroxisome proliferator-activated receptors(PPARs)at the cellular and whole organism levels[J].Swiss Med Wkly,2010,140:w13071.

[2]Schmidt MV,Brune B,von Knethen A.The nuclear hormone receptor PPARgamma as a therapeutic target in major diseases[J].Scientific World Journal,2010,10:2181-2197.

[3]van Bilsen M,van Nieuwenhoven FA.PPARs as therapeutic targets in cardiovascular disease[J].Expert Opin Ther Targets,2010,14:1029-1045.

[4]El Azzouzi H,Leptidis S,Bourajjaj M,et al.Peroxisome proliferator-activated receptor(PPAR)gene profiling uncovers insulin-like growth factor-1 as a PPARalpha target gene in cardioprotection[J].J Biol Chem,2011,286:14598-14607.

[5]Adeghate E,Adem A,Hasan MY,et al.Medicinal chemistry and actions of dual and pan PPAR modulators[J].Open Med Chem J,2011,5:93-98.

[6]Heald M,Cawthorne MA.Dual acting and pan-PPAR activators as potential anti-diabetic therapies[J].Handb Exp Pharmacol,2011:35-51.

[7]Sugii S,Evans RM.Epigenetic codes of PPAR gamma in metabolic disease[J].FEBS Lett,2011,585:2121-2128.

[8]Nissen SE,Wolski K.Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes[J].N Engl J Med,2007,356:2457-2471.

[9]Mannucci E,Monami M,Di Bari M,et al.Cardiac safety profile of rosiglitazone:a comprehensive meta-analysis of randomized clinical trials[J].Int J Cardiol,2010,143:135-140.

[10]Srivastava RA.Evaluation of anti-atherosclerotic activities of PPAR-alpha,PPAR-gamma,and LXR agonists in hyperlipidemic atherosclerosis-susceptible F(1)B hamsters[J].Atherosclerosis,2011,214:86-93.

[11]Scott R,O'Brien R,Fulcher G,et al.Effects of fenofibrate treatment on cardiovascular disease risk in 9795 individuals with type 2 diabetes and various components of the metabolic syndrome:the Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes(FIELD)study[J].Diabetes Care,2009,32:493-498.

[12]Moutzouri E,Kei A,Elisaf MS,et al.Management of dyslipidemias with fibrates,alone and in combination with statins:role of delayed-release fenofibric acid[J].Vasc Health Risk Manag,2010,6:525-539.

[13]Keech A,Simes RJ,Barter P,et al.Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus(the FIELD study):randomised controlled trial[J].Lancet,2005,366:1849-1861.

[14]Vijayaraghavan K.Treatment of dyslipidemia in patients with type 2 diabetes[J].Lipids Health Dis,2010,9:144.

[15]WHO.Diabetes.Fact sheet No 312[J].Geneva:World Health Organization,2008.

[16]Chang F,Jaber LA,Berlie HD,et al.Evolution of peroxisome proliferator-activated receptor agonists[J].Ann Pharmacother,2007,41:973-983.

[17]Long GG,Reynolds VL,Lopez-Martinez A,et al.Urothelial carcinogenesis in the urinary bladder of rats treated with naveglitazar,a gamma-dominant PPAR alpha/gamma agonist:lack of evidence for urolithiasis as an inciting event[J].Toxicol Pathol,2008,36:218-231.

[18]Nissen SE,Wolski K,Topol EJ.Effect of muraglitazar on death and major adverse cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus[J].JAMA,2005,294:2581-2586.

[19]Henry RR,Lincoff AM,Mudaliar S,et al.Effect of the dual peroxisome proliferator-activated receptor-alpha/gamma agonist aleglitazar on risk of cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes(SYNCHRONY):a phase II,randomised,dose-ranging study[J].Lancet,2009,374:126-135.

[20]Hansen BC,Tigno XT,Benardeau A,et al.Effects of aleglitazar,a balanced dual peroxisome proliferator-activated receptor alpha/gamma agonist on glycemic and lipid parameters in a primate model of the metabolic syndrome[J].Cardiovasc Diabetol,2011,10:7.

[21]Benardeau A,Benz J,Binggeli A,et al.Aleglitazar,a new,potent,and balanced dual PPARalpha/gamma agonist for the treatment of type II diabetes[J].Bioorg Med Chem Lett,2009,19:2468-2473.

[22]Sanwald-Ducray P,Liogier D'ardhuy X,Jamois C,et al.Pharmacokinetics,pharmacodynamics,and tolerability of aleglitazar in patients with type 2 diabetes:results from a randomized,placebo-controlled clinical study[J].Clin Pharmacol Ther,2010,88:197-203.

[23]Lecka-Czernik B.Aleglitazar,a dual PPARalpha and PPARgamma agonist for the potential oral treatment of type 2 diabetes mellitus[J].Drugs,2010,13:793-801.