同型半胱氨酸與類風濕關節炎的研究進展

李 雪（綜述），王俊祥（審校）

（河北醫科大學第三醫院免疫風濕科，河北石家莊050051）

同型半胱氨酸與類風濕關節炎的研究進展

李 雪（綜述），王俊祥*（審校）

（河北醫科大學第三醫院免疫風濕科，河北石家莊050051）

關節炎，類風濕；心血管疾病；半胱氨酸；綜述文獻

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）易合并心血管疾病［1］，而作為心腦血管疾病的獨立危險因子的同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）［2］在RA患者常存在代謝異常。目前，Hcy與RA并發心血管疾病風險這一方面的研究已經成為一個新的熱點，現就Hcy與RA的研究進展綜述如下。

1 Hcy的生物學特性

1.1 Hcy的代謝：Hcy是一種含硫基的氨基酸，由蛋氨酸去甲基化而來，是蛋氨酸循環中S-腺苷Hcy水解反應后的產物，也是胱硫醚β合成酶（cystathionine beta synthase，CBS）合成胱硫醚的底物，維持著蛋氨酸的正常循環。正常情況下，Hcy的代謝過程有3種。①再甲基化形成蛋氨酸，在N5-亞甲基四氫葉酸還原酶（N5-methylenetetrahydrofolate raductase，MTHFR）的作用下，以維生素B12為輔助因子及甲基四氫葉酸為甲基供體，重新甲基化生成蛋氨酸，這一過程可發生于任何組織。而肝臟中存在著另一種再甲基化過程，該過程是以甜菜堿為甲基供體，在甜菜堿同型半胱氨酸甲基轉移酶催化下合成蛋氨酸和二甲基甘氨酸。②縮合形成胱硫醚，由CBS催化，以維生素B6為輔助因子，與絲氨酸縮合成胱硫醚及水，前者在胱硫醚-γ-分解酶的作用下裂解為半胱氨酸和α-酮丁酸。③直接釋放到細胞外液，此過程與細胞內蛋氨酸濃度密切相關，低濃度時，細胞釋放受到蛋氨酸合成酶（methionine synthase，MS）的影響而釋放減少；高濃度時，細胞釋放則受到胱硫醚合成酶的影響釋放增加［3］。

1.2 血液Hcy水平的影響因素：影響Hcy水平的主要因素是遺傳及營養狀況，另外性別、年齡、疾病和某些藥物也可以導致Hcy水平的變化。①遺傳因素，主要是MTHFR、CBS及MS的基因突變或者活性受損，引起高同型半胱氨酸血癥（hyPerhomocysteinemia，HHcy），如MTHFR基因C677T點突變，可致Hcy水平升高，且有促進血管損害的作用。②營養因素，各種原因引起的Hcy代謝所需的輔酶，如維生素B6、維生素B12、葉酸等缺乏，均可導致Hcy水平的升高，另外長期飲酒、飲用咖啡、飲食中蛋氨酸含量過高等，也會引起Hcy升高。③年齡，研究發現Hcy隨著年齡的增長而升高，且男性大于女性，而女性在絕經后高于絕經前，這可能與雌激素水平的變化有關。④疾病與藥物，患有腎功能損害、甲狀腺功能減退等疾病的患者，Hcy水平呈升高趨勢；甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）、一氧化氮、異煙肼、抗癲癇藥、避孕藥等，可通過影響葉酸和含硫氨基酸代謝升高Hcy水平，青霉胺則可降低血Hcy水平。

正常人體內，Hcy的生成與代謝保持著平衡，血漿中與蛋白結合的Hcy占總量的70%～80%，當各種原因導致空腹Hcy的血漿濃度超過15μmol/L時，稱為HHcy。當Hcy濃度＞6.3μmol/L時，就會明顯增加心血管疾病的風險，其危害包括血管內皮損傷、促進動脈平滑肌細胞的增生、促進凝血等。目前，HHcy導致心血管疾病的機制尚不清楚，有學者［4］認為Hcy可以引發氧化應激損傷內皮細胞；也可以直接誘導血管平滑肌細胞增殖，從而導致動脈粥樣硬化［5］。

2 RA患者Hcy的代謝變化

臨床觀察中發現各種風濕性疾病患者并發心血管系統損害比例極高，其中以動脈粥樣硬化類疾病為主。在多種風濕性疾病中均存在HHcy，如系統性紅斑狼瘡、RA、白塞病等，且HHcy可致其心血管疾病的發病率和病死率增高［6］。

Hcy不僅可以導致血管內皮功能損傷［7］，也具有前炎癥因子及免疫調節分子的作用，參與誘發和促進體內炎癥及自身免疫反應，如循環細胞因子的可溶性受體、腫瘤壞死因子、黏附分子和C-反應蛋白的表達高度相關，因此認為HHcy還可以誘導滑膜細胞產生細胞因子，如白細胞介素-6、白細胞介素-8等，同時伴有核因子-κB的激活［8］。Schroecksnadel等［9］研究證實RA患者存在HHcy，其與炎癥標記物sTNF-R75和新蝶呤升高相關，新蝶呤是由來源于人類單核細胞的巨噬細胞和樹突狀細胞受到干擾素刺激后產生，是細胞介導免疫激活的敏感標志，RA患者外周血單核細胞和滑膜巨噬細胞均可產生新蝶呤。徐蹺龔等［10］研究發現，血Hcy水平升高可導致細胞內甲基化過程受阻，而引起機體低甲基化狀態，使基因組的DNA低甲基化，從而促發RA；同時亦發現RA患者外周血T淋巴細胞有DNA甲基化受損，而且證實這種低甲基狀態與MTHFR基因突變及HHcy密切相關。因此進一步提示HHcy可能導致T淋巴細胞DNA低甲基化，引起某種基因的異常表達，進而參與RA的發生發展過程。

RA患者普遍存在HHcy，且MTX的治療會引起Hcy進一步增高。Haagsma等［11］研究提示與單用柳氮磺吡啶（sulfasalazine，SSZ）相比，單用MTX的RA患者血漿Hcy濃度持續升高，在聯用SSZ的患者中升高更為明顯，且血漿Hcy的升高與MTHFR基因677C→T的突變有關，Hcy濃度與胃腸道損害有關，與臨床療效無關。同時有大量研究［12］表明，MTHFR基因C677T位堿基突變與動脈粥樣硬化、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病及腦卒中等心腦血管疾病密切相關。Landewe等［13］對RA患者進行回顧性隊列研究結果表明，MTX可促進已有動脈粥樣硬化性血管疾病的RA患者的動脈硬化的進展，同時發現RA患者病死率的增加可能與MTX導致的Hcy升高有關。RA患者體內存在葉酸和維生素B12水平降低，且Hcy水平與葉酸、維生素B12水平呈負相關。因此維生素類（包括葉酸、維生素B12、維生素B6）營養因素可能與RA的發生發展存在某種聯系。Pallinti等［14］推測可能是由于Hcy在體內的代謝與葉酸、維生素B密切相關，而MTX可以通過干擾葉酸代謝影響Hcy水平，給予RA患者不同的用藥方案可能會影響患者體內Hcy水平，從而影響RA患者的疾病活動性指標。Schroecksnadel等［9］亦發現RA患者體內的HHcy與血清葉酸水平降低相關，且伴HHcy者維生素B12濃度較不伴HHcy者有降低的趨勢。Chiang等［15］研究表明，RA患者維生素B6水平與晨僵、疼痛程度、紅細胞沉降率及C-反應蛋白等呈負相關，從而說明RA疾病本身可導致維生素B6水平的降低。

3 Hcy與RA的心肌梗死風險

目前，結締組織病患者心血管病并發癥的發病率日趨增高，其中最常見的為高血壓病、高脂血癥、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病。然而關于RA患者合并心血管事件發生率的報道不相一致，如西班牙學者的調查結果為24.25、%［16］，瑞典學者的調查結果為16.0%［17］，而我國學者的調查結果為29.0%［18］。Cisternas等［19］對智利RA患者心血管疾病危險因素進行調查時發現，RA患者血清中Hcy濃度顯著高于對照組，有心血管疾病病史的患者中濃度更高。有學者［20］發現在年輕的急性心肌梗死伴有HHcy的患者，給予高劑量葉酸可明顯降低血Hcy的水平，從而改善內皮功能。van Ede等［21］研究表明低劑量MTX即可導致血清Hcy水平升高，而加用葉酸可以降低Hcy水平，進而可減少并發心血管疾病的風險。

4 展 望

RA患者發生動脈粥樣硬化尤其是心血管事件的風險，現在已引起了人們極大的關注，RA患者中普遍存在的HHcy可能是其罹患心血管疾病的重要原因。然而，何種機制架起了慢性炎癥、HHcy、心血管事件之間的橋梁目前尚不清楚。因此，對RA治療更深入的研究有助于降低RA人群心血管事件的發生率和病死率，從而對其進行早期預防。

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（本文編輯：劉斯靜）

R593.22

A

1007-3205（2012）05-0615-03

2011-12-07；

2012-02-16

李雪（1986-），女，吉林延邊人，河北醫科大學第三醫院醫學碩士研究生，從事免疫風濕疾病診治研究。

*通訊作者。Email：wjx1191@163.com

10.3969/j.issn.1007-3205.2012.05.050