局部進展期胃癌的新輔助化療及聯合臟器切除術療效分析

李 柱，李 亮，呂國慶，隋 梁，彭 安，童剛領，劉 錚△

（北京大學深圳醫院：1.腫瘤科；2.胃腸外科，廣東深圳518036）

局部進展期胃癌是指胃癌侵犯周圍器官，如肝臟、胰腺、橫結腸等周圍器官，或有局部淋巴結轉移，局限于腫瘤周圍，但無遠處淋巴結轉移。傳統上以上情況一般放棄手術切除，單純做胃空場吻合術或不作處置單純關腹，治療效果差，5年生存率僅20%以下[2]。因此改變治療模式以改善預后至關重要，作者通過對50例局部進展期胃癌患者的回顧性分析，探討局部進展期胃癌新輔助化學治療與聯合臟器全切除術療效及并發癥情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院術前增強CT診斷胃癌侵犯肝左葉、橫結腸、胰腺患者50例。根據新輔助化療情況及術中是否聯合臟器切除分為3組。術前新輔助化療腫瘤縮小，術中采用聯合臟器切除術15例為A組；術前新輔助化療腫瘤穩定，術中采用聯合臟器切除術6例為B組；術前化療穩定或進展，術中探查后家屬要求放棄進一步手術切除共29例為C組，化療方案與B組相同。所有患者年齡介于28～70歲，隨訪至患者死亡。手術中切除范圍符合癌癥根治的標準，術前、術后的化療由腫瘤科醫生完成，手術由胃腸外科醫生進行。

1.2 治療方法 （1）A組新輔助化療方案為mFOLFOX6，奧沙利鉑85 mg／m2，靜脈滴注（2 h），第1天；四氫葉酸鈣400 mg／m2，靜脈滴注（2 h），第1天；氟尿嘧啶0.4 g／m2，靜脈推注（四氫葉酸鈣之后用）；氟尿嘧啶2.4 g／m2，持續靜脈灌注（經化療泵灌注）46 h；每2周重復1次，2～3周期CT評價病灶縮小的患者休息2周后進行手術，手術中有腹水患者，抽取腹水進行離心處理后，進行脫落細胞學檢查，對無腹水患者，用500 mL生理鹽水沖洗腹腔后，對生理鹽水進行離心處理，對未發現癌細胞者，進行手術切除，手術切除范圍包括全胃、肝左葉（或左外葉）、胰體尾部、脾臟、橫結腸，切緣按所在器官腫瘤根治性切除的原則進行，橫結腸1期吻合，結腸吻合方式采用強生公司75 mm切割閉合器進行逆蠕動側側吻合，術中留置4根引流管，分別位于食道空腸吻合口、肝臟切緣、胰腺切緣、結腸吻合口，圍術期給予抗炎及營養支持治療，術后注意觀察引流管引出液的性質，如發生吻合口瘺，給予營養支持及持續腹腔負壓沖洗，術后由腫瘤科醫生給予原方案化療，共進行12個周期化療。對于術前術后的化療的不良反應，予對癥處理。（2）B組術前治療及手術切除范圍與A組相同，術前新輔助化療方案與A組相同，術后化療方案為DCF，術后化療方案為DCF，即多西紫杉醇75 mg／m2靜脈滴注，第1天；5－氟尿嘧啶750 mg／m2持續靜脈滴注24 h，第1～5天；順鉑75 mg／m2靜脈滴注，第1天；每3周1次，化療時間共6個月。（3）C組術前新輔助化療及術后化療與B組相同。以上所有患者疾病進展后均采用化療，根據既往選擇化療藥物調整化療方案，直至患者無法耐受化療后予以對癥支持治療。所有病例根據術前及術后增強CT評估療效。

1.3 評價指標 主要根據患者的生存時間，比較手術切除及術前術后化療在提高患者生存時間上的意義，并根據并發癥的發生情況綜合衡量手術的切除的意義。根據術后病理有無切緣淋巴結轉移或癌浸潤評價是否根治性切除，術后切緣病理陰性為根治性切除，否則為姑息性切除。

1.4 統計學處理 應用SPSS 16.0統計軟件進行分析，患者的生存情況采用Kaplan－Meier方法進行分析，生存率比較用log－rank檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

A組15例患者療效評價均為部分緩解，但其侵犯器官沒有變化，其中9例侵犯主動脈，術前認為無法切除病例經化療后轉化為可切除病例，術后3例發生結腸吻合口瘺，經持續負壓沖洗及營養支持治療，平均2月時間后愈合，A組患者平均生存時間30.1個月。B組6例患者療效評價均穩定，術后1例并發吻合口瘺，B組患者平均生存時間18.5個月。C組29例患者中療效評價23例穩定，6例進展，因家屬拒絕等未進行聯合臟器切除手術治療，C組患者平均生存時間11.4個月。A組、B組、C組1年生存率分別為100.0%、83.3%和20.7%（P＝0.000）。

3 討 論

胃癌侵犯周圍器官，進展期胃癌的擴散形式以局部浸潤和淋巴結轉移為主，易侵犯或累及胃周鄰近的臟器，如胰、肝、膽、十二指腸、橫結腸及其系膜等，其中以胰腺最為常見[1]。剖腹探查后往往不是因腫瘤侵及鄰近器官，或是因發生廣泛浸潤轉移而放棄手術或僅行姑息性切除手術，5年生存率低，治療效果差[2]。

作者所在醫院選用有完整隨訪資料病例50例進行分析，采用增強CT技術評估腫瘤的分期，評估手術切除的可能性，并提供動態跟蹤的手段，根據腫瘤影像學的變化評估化療的效果。Meta分析顯示在胃癌治療中縮短給藥間期的劑量密集療法優于3周或4周為一周期的常規給藥方案[3]，因此作者本次臨床療效分析，采用2周的短周期新輔助化療。手術前經新輔助化療后，發現通過mFOLFOX6方案治療局部進展期胃癌，經增強CT檢查腫瘤能夠縮小者，15例患者療效評價部分緩解，無完全緩解的患者，有效率達到30%，說明患者對化療有效，雖然腫瘤縮小，部分病例由不可切除變為可切除，但未觀察到腫瘤TNM分期的降期作用，可能與化療只做2周期的化療有關。作者認為術前的新輔助化療，可以達到以下作用：（1）對化療敏感病例，可使腫瘤縮小，提高手術切除率；（2）可以判斷術前化療對腫瘤的敏感性，為術后化療更改方案提供依據；（3）可以治療術前已經存在的微小轉移或亞臨床灶。

作者在手術中根據腫瘤侵犯的范圍決定切除范圍，原則是切除全胃，腫瘤侵犯的器官切緣按所在器官腫瘤根治性切除的一般原則進行，最終由術后病例確定是否為根治性切除。根據術后病理有無切緣淋巴結轉移或癌浸潤，評價是否根治性切除，術后切緣病理陰性為根治性切除，否則為姑息性切除，根據以上標準，根治性切除率42%。與國內其他學者對于侵犯臨近臟器的胃癌切除率接近，例如韓方海等[4]統計82例，聯合臟器切除率為41%。經過圍手術期的康復治療后進一步化療，術前新輔助化療被認為是一種化療的體內敏感試驗[5]，根據這一原則，對于化療無法使腫瘤縮小者，說明化療方案對患者不敏感，此時應更改化療方案。經過新輔助治療復查CT療效評價穩定或者進展的患者，考慮到腫瘤細胞可能對新輔助化療藥物存在耐藥，在后續治療過程中換用DCF方案，以提高患者的臨床獲益率，改善患者的預后。DCF方案中紫杉類藥物促進微管的聚合和穩定，阻斷有絲分裂，抑制腫瘤生長，具有廣譜的抗腫瘤效果。紫杉類藥包括紫杉醇與多西紫杉醇。文獻報導多西紫杉醇治療晚期，與DDP聯合應用有效率為37%～53%[6－7]，與氟尿嘧啶聯合有效率為28%[8－9]。

Jong－Han等[10]認為在控制術后胰瘺、吻合口瘺及膿腫形成等并發癥的基礎上，行聯合臟器根治切除是必要的，如不能行根治切除，則姑息性切除也是有利的。作者的隨訪結果為：手術組和非手術組1年生存率分別為95.2%和20.7%（P＝0.000），A組、B組、C組1年生存率分別為：100%、83.3%和20.7%（P＝0.000）。可見無論術前新輔助化療是否可使腫瘤縮小，無論是根治性或姑息性的聯合臟器切除生存時間明顯延長。Kobayashi等[11]報道1993～2000年間82例在剖腹探查中發現腫瘤侵犯周圍器官，其中50例患者進行擴大根治性切除，切除部分受侵犯臟器，5年生存率為36.9%。雖然作者的數據無5年生存患者，但根治性的聯合臟器切除明顯較姑息性切除或不切除患者生存時間長，可見手術切除是其關鍵環節。其原因是原發胃腫瘤局部浸潤周圍器官與腫瘤細胞淋巴結轉移在生物學行為上是有差異的，因此認為胃癌侵犯鄰近臟器的患者只要沒有肝臟血行轉移、腹膜種植和淋巴結廣泛轉移等不能治愈的因素外，應積極將胃癌和受侵鄰近臟器一并切除。因此，目前手術切除仍是胃癌的主要治療手段，根治性胃癌手術是給患者帶來治愈的惟一希望，對于腫塊較大、術前估計切除有困難者，不要輕易放棄手術治療[12]。對于手術并發癥的擔心，隨著著手術技術的提高，圍術期治療的進步，手術切除任何器官不是技術上的問題，術后進行嚴密的檢測，注意低蛋白血癥的糾正及圍術期營養支持，吻合口瘺等并發癥已經減少，雖然仍有一部分手術并發癥，但可經保守治療痊愈，因此手術切除不應該成為治療癌癥浸潤周圍器官的障礙。本研究發現，行手術的21例患者，圍術期3例發生結腸吻合口瘺，經積極對照支持治療后恢復，也無死亡出現，所以積極地外科手術對改善預后至關重要。

術前新輔助化療及術中爭取聯合臟器切除，對于腫瘤侵犯周圍器官又無遠處轉移的病例，可以明顯提高其生存時間，其手術后的風險可以通過保守治療治愈，是可以承受的。但本臨床研究樣本量不大，并且臨床觀察難以進行隨機對照，需要更大樣本的臨床研究來進一步證明其作用。

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