腎病綜合征凝血機制研究近況

胡石煒 綜述，張道友審校

（安徽省蕪湖市皖南醫學院弋磯山醫院腎臟內科 241000）

機體的止血涉及一系列過程，包括血小板（PLT）的激活和聚合形成PLT栓子，血管壁損傷暴露出組織因子活化凝血鏈，各種抑制劑終止凝血鏈，溶解已形成的血栓。其中任一步驟異常都會導致血栓形成。腎病綜合征（NS）血栓形成可能由于抑制凝血的蛋白酶的丟失，促凝因子合成的增加，腎小球凝血系統的激活[1]。其他因素有長期臥床不動，導管插入所致靜脈損傷、高脂血癥等。

1 PLT激活和聚合

PLT與血管壁相互作用、PLT聚合參與NS血栓栓塞。NS患者存在PLT增多，紅細胞變形能力逐漸降低，vW因子漸增該因子能促進PLT轉運到血管壁和PLT聚合，PLT聚合增強。研究NSPLT功能發現[2]，有72的患者存在PLT高聚合；PLT活化的標記物如P－選擇素、CD62P陽性在NS患者中較多。

PLT聚合力增強的機制是多因素的，諸如低蛋白血癥，高膽固醇血癥，高纖維蛋白原。低蛋白血癥引起清蛋白連接的花生四烯酸可利用度增加，導致PLT內血栓素A2增多，PLT聚集增強。Bramham等[3]報道在NS患者ADP誘導PLT聚集增強，ADP與花生四烯酸有著類似的效應，導致PLT內血栓素A2和B2增多。通過降低NS患者血脂水平扭轉PLT聚合，也能證明低密度脂蛋白膽固醇對PLT聚合有影響[4]。纖維蛋白原（FiB）連接到激活的PLT上的GPⅡb～Ⅲa受體，參與PLT的聚集和富含PLT的血栓形成。但也有學者認為PLT黏附與聚集在NS患者比正常值低[5]，隨著更多的FiB沉積，PLT黏附于血管壁減少。可能與FiB覆蓋在內皮下膜，干擾了內皮下膜的配體系統，因而PLT黏附減少。

2 凝血系統的激活

NS患者丟失的蛋白總量多于合成量；相反，高相對分子質量蛋白，如Ⅴ因子、Ⅷ因子、v W因子、FiB、2巨球蛋白，由于相對分子質量較大，合成量多于丟失量。Ⅷ因子濃度較健康人增加2～3倍[6]，是靜脈血栓形成的重要危險因素。2巨球蛋白在肝臟中合成，NS患者濃度增加，與合成增多密切相關。其使血液黏滯度增加。2巨球蛋白的含量在靜脈血栓組明顯增多，證實其對血液高凝狀態的形成有明顯影響[7]。可能與抑制蛋白C、蛋白S的活性，抑制纖溶酶，激活凝血酶有關。

NS患者，血漿清蛋白與FiB呈現負相關。由于清蛋白合成只有肝臟這條途徑，因此，肝臟合成的不協調勢必影響機體內的清蛋白濃度。與此不同，FiB原，Ⅴ因子、Ⅷ因子在肝臟內代償性合成增多，遠多于小便中丟失量。FiB的增加反映了肝臟合成功能的增強，以及血管內分布和正常降解途徑作用減弱。增多的FiB原進而導致FiB合成增加，還能促進PLT凝聚，增加血液黏稠度和紅細胞聚集。增加的FiB沉積也可能由于Ⅴ因子、Ⅷ因子的影響，它們在體內含量增多，凝血酶形成增多，而凝血酶是FiB原轉換為FiB的關鍵酶。

3 源性抗凝的減弱

內源性抗凝物質，如抗凝血酶、蛋白C（PC）、蛋白S（PS）存在諸多異常。NS患者PC、PS含量降低，PC活性減少[9]。PC使凝血時間延長，致FⅤ、FⅧ因子失活，而被FⅩ激活。有證據表明當其血漿濃度小于50%時，血栓可形成[10]。PC活性減少主要由于FⅤ基因突變，氨基酸變異，FⅤ對PC抵抗。PS含量降低除了從小便中丟失外，也與其與C4b－連接蛋白相連有關。

抗凝血酶的缺失在NS凝血機制里起著很重要的作用。血漿抗凝血酶含量與蛋白尿呈負相關，與血清清蛋白濃度呈正相關。抗凝血酶的缺失與血清清蛋白濃度小于20 g／L有著緊密聯系[12]，在一些研究里發現與深靜脈血栓、肺動脈栓塞有著關聯[13]。若血清清蛋白濃度小于20 g／L，臨床上建議使用抗凝制劑，如低分子肝素。低分子肝素增加抗凝血酶與凝血酶的親和力，但清蛋白濃度過低，單一使用低分子肝素難以取得理想效果。

4 纖溶系統活性降低

在NS患者中，許多因素可導致纖溶系統活性降低；有關纖溶酶原 纖溶酶的前體、纖溶酶原激活抑制劑PAI、組織型纖溶酶原激活物t－PA，現已有大量的研究。由于大量蛋白在小便中丟失，纖溶酶原含量隨之丟失。低蛋白血癥本身也能影響纖溶系統，清蛋白將纖溶酶原連接到FiB，與t－PA發生纖溶效應，若清蛋白從小便丟失，則會影響纖溶系統的活性。Chen等[15]研究膜性腎病的NS患者，發現PAI濃度是正常對照組的6倍，t－PA濃度與對照組相比沒顯著差異。證實NS患者纖溶系統活性降低。凝血酶激活的纖溶抑制物TAFI是新發現的一種纖溶調控因子，屬于金屬羧肽酶家族成員，通過切割部分降解FiB的羧基末端賴氨酸殘基，發揮它的抑制纖溶作用。在凝血過程中，激活的凝血酶一方面促進FiB凝塊的形成，另一方面激活TAFI，保護凝血過程中形成的FiB，使其免受降解。最終導致更多的穩定的血凝塊形成。Kraft等[16]報道抑制TAFI活性增強溶栓療效，說明其降低纖溶系統活性。Tkaczyk等[17]報道在NS患兒，TAFI抗原濃度與活性是升高的。這也部分解釋NS血栓形成和心血管危險度增加。亦有觀點認為纖溶系統活性降低是相對的，伴隨凝血活性的亢進，存在繼發性纖溶活性增強[18]。D－二聚體（D－dimer）、FDP的增高，腎組織中穩定的FiB降解產物的沉積可證明這一觀點。

5 腎小球凝血系統的激活

NS患者腎臟內存在血凝活動和血栓形成。（1）NS血栓主要發生在腎靜脈；（2）腎小球內FiB沉積可見于各種腎小球疾病。腎靜脈血液里增加的FiB原含量與腎小球內FiB沉積有關，并能促進腎小球損傷；（3）腎小球或者細胞浸潤的腎小球包含可能激活原位凝血的止血成分[19]；（4）PAI在腎小球表達增強，促進FiB沉積，并能導致腎靜脈血栓的形成。有研究發現PAI在腎小球表達增強[20]，能證明這一觀點。究其機制可能為腎小球內皮損傷，釋放組織因子，或浸潤的細胞受刺激后表達組織因子，觸發外源性凝血反應，這在相關研究中得到證實[21]；也與腎小球內免疫復合物沉積激活補體，啟動內源性凝血反應有關。

6 內皮功能

已證實NS患者內皮功能受損，其受損程度與原發性高脂血癥相似[22]。L－精氨酸能調節內皮釋放一氧化氮（NO），但不適用于NS患者[23]；逐漸增加的高血壓和高半胱氨酸濃度，作為高脂血癥相關指標，卻與NS內皮功能無關。以上兩點提示其他機制可能參與NS內皮功能受損。未酯化的脂肪酸（NEFA）連接清蛋白，NEFA和清蛋白的比例與NS患者內皮功能受損有關；當血漿清蛋白濃度減少時，游離的NEFA引起內皮細胞中毒或者合成NO減少[24]。也有相關研究認為低蛋白血癥本身通過影響內皮細胞膜的架構或者干擾信息傳遞而損傷內皮功能[23]。

7 其他因素

NS患者血容量減少，血液濃縮，血液黏稠度高，利尿劑應用可加重血液濃縮。血栓好發于腎靜脈，免疫反應所致損傷可能起一定作用。腎小球免疫損傷可能增加凝血活性，該作用可因其全身效應或對腎靜脈循環產生影響而引起血栓。糖皮質激素（GC）的應用加強血液高凝[25]，究其機制為以下幾點：（1）GC增加血漿PAI－1濃度，上調其活性和促進m－RNA表達，并能下調t－PA活性；（2）GC增加T－cell活性，抑制血管生成，克服藥物抵抗，這幾點可促進血栓形成[26]；GC使細胞凋亡，凋亡的細胞增加血液高凝，此外，血管內皮生長因子被抑制也有一定的關系；（3）GC誘導組織因子表達，增加血漿FⅧ、FⅫ、FiB原、vWF濃度，而這些因素均能促進血液高凝。高脂血癥血液高凝除傳統上認為與內皮細胞損傷、加強血液黏滯、紅細胞變形能力降低外，最近有資料表明與PLT內的一種酪氨酸蛋白激酶有關。低密度脂蛋白（LDL）沉積于血管發生氧化應激，形成氧化LDL（ox－LDL）。ox－LDL與PLT上的CD36受體結合，進而激活PLT內的Fyn，后者磷酸化Vav－1和Vav－3鳥嘌呤轉化因子。磷酸化的Vav－1和Vav－3增強PLT敏感度，提高PLT聚集的可能性。該研究表明，對缺乏Vav或Fyn的大鼠喂以高脂飲食，不見血栓形成，能證實這個觀點。

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