精氨酸調控畜禽采食量的機制及其影響因素

楊 靜 謝 明 侯水生* 黃 葦 喻俊英 汪 超，3

(1.中國農業科學院北京畜牧獸醫研究所，北京 100193;2.華南農業大學動物科學學院，廣州 510642;3.重慶市畜牧科學院，重慶 402460)

采食量是影響動物生產效率的重要因素，是評價動物生產性能與健康狀況的重要指標。早期研究報道，動物采食行為調控主要涉及下丘腦的神經體液調節、胃腸道功能狀態(胃腸的蠕動與排空)調節[1]以及外周體液信號(胃腸道激素、細胞因子、細胞激素等)調節等[2-3]。近年研究發現，氨基酸水平對動物食欲以及采食量的調節至關重要[4-5]。精氨酸是對動物采食行為發揮重要調控作用的氨基酸之一。

1 概述調控動物采食的主要機制

動物采食行為的調控可分為外周機制和中樞機制。外周機制主要由胃腸道激素主導，如膽囊收縮素(CCK)[6]，它通過與幽門括約肌環形肌細胞膜和迷走傳入纖維上低親和力CCK-A受體結合，分別刺激幽門括約肌收縮，從而抑制胃排空和外周飽感信號傳入攝食中樞而抑制進食;阿片肽通過與k-受體和ε-受體結合抑制飽食中樞活動，使動物喪失飽感，延長進食時間，增加采食量;饑餓素(ghrelin)通過興奮弓狀核和室旁核內的神經肽Y(NPY)/刺鼠色蛋白相關肽(AgRP)神經元促進采食。雖然不同的激素有各自的調控途徑，但此類激素最終均經迷走神經傳入纖維將信號傳遞給攝食中樞——下丘腦調控采食量。

調控動物采食的中樞機制主要由神經元和神經遞質主導。下丘腦弓狀核促采食神經元和抑采食神經元對食欲信號的整合控制起關鍵作用。禁食狀態下，AgRP mRNA表達量增加，可激活α2磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)的活性。同時，弓狀核-室旁核神經元軸上的NPY mRNA表達量和NPY釋放增加，與特定的受體Y1和Y5結合，促進采食。饑餓時弓狀核內可卡因-安非他明調節轉錄肽(CART)mRNA的表達量降低，另一厭食因子阿片-促黑素細胞皮質素原(POMC)的活性因NPY與弓狀核上 Y1受體結合而被抑制[7]。POMC的裂解產物促腎上腺皮質激素(ACTH)和促黑色素細胞激素系(MSHs)所構成的黑皮質素(MC)系統通過結合到MC受體家族發揮作用。AgRP是MC受體的高選擇性拮抗劑，其C端片段可拮抗興奮性配基α-MSH對MC-4受體的激動效應刺激采食。

2 精氨酸/一氧化氮(NO)調控動物采食的部分機制

精氨酸作為幼齡動物的必需氨基酸發揮重要的營養作用。精氨酸在體內被一氧化氮合酶(NOS)催化分解成NO，精氨酸和NO協同作用，共同調控動物采食行為。精氨酸是組織蛋白中最豐富的氮載體，也是NO在體內的唯一供體。通過L-精氨酸/NO途徑，精氨酸不僅對機體心血管系統、免疫系統、神經系統、內分泌系統等發揮重要作用[8]，而且對動物采食量的調控也至關重要[9-10]。腦中精氨酸可代謝成鳥氨酸，進而生成谷氨酸，這2種氨基酸均可促進生長激素釋放。結合對促生長激素釋放激素的研究[11-13]，提示腦內生長激素水平能夠調控動物的采食行為。精氨酸在NOS催化下生成的NO在哺乳動物細胞中達到其生理濃度時，可激活哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路，使核糖體蛋白 p70S6激酶1(p70S6K1)磷酸化，從而促進蛋白質合成[14]。NO可刺激AMPK磷酸化，AMPK磷酸化能增加沉默調節蛋白1(SIRT1)及其下游叉頭框蛋白O1(FOXO1)活性、抑制mTOR活性，進而激活促食神經元NPY/AgRP或抑制抑食神經元POMC/CART而促進動物采食[15-16]。此外，NO還能通過調控ghrelin、生長激素、食欲素、瘦素、5-羥色胺等外周激素影響動物采食[17-19]。

3 精氨酸對動物采食的影響

3.1 精氨酸的不同給予方式對采食的影響

由于血腦屏障的存在，外周注射或飼糧中添加的精氨酸不能直接穿透血腦屏障到達下丘腦部發揮作用。張再明等[20]對生長前期北京鴨的研究表明，飼糧中添加0.906% ～0.946%精氨酸可顯著改善平均日增重、采食量和料重比。飼糧中添加精氨酸可顯著提高42～56日齡肉仔雞的采食量、日增重[21]。以上結果表明，外周給予精氨酸可促進家禽采食。在精氨酸結合瘦素的研究中發現，中樞和外周注射瘦素均能降低動物采食量和體增重，此效應能通過中樞注射精氨酸得到緩解，而外周注射精氨酸卻無此效果[22]。這一結論在Yang等[23]對蛋雞和肉雞的研究中也得到證實:外周給予精氨酸不能抵抗瘦素抑制采食的效應。綜上所述，精氨酸調控動物采食行為的外周機制和中樞機制是不同的[24]。

3.2 精氨酸對不同物種采食的影響

Vozzo等[25]對人食欲研究發現，外周注射一定劑量的NOS抑制劑(影響心臟收縮壓和舒張壓)對人體短期食欲調節沒有影響。但是在對鼠[26]、雞[27]和有袋類哺乳動物[28]的研究中發現，外周和中樞注射NOS抑制劑都能影響采食。此外，精氨酸對同種動物的不同品系間也存在明顯差異。腦室注射400 nmol NG-硝基-L-精氨酸甲酯(L-NAME)能刺激蛋雞的采食行為，但相同劑量的L-NAME對肉雞采食行為沒有影響[29]。

造成以上現象的原因可能是:1)由于不同物種、品系結構上的差異，導致NOS抑制劑對某些動物產生了非特異性的毒副作用引起厭食，而不是直接通過降低NO的生成量抑制食欲[22]。2)某些攝食調控因子及其調控程度因物種和品系的不同而存在差異[30-32]。因此，推斷NO對攝食調控的程度也有類似的情況[29]。3)由于體內NOS活性的不同，使得NOS對其抑制劑的敏感度不同，導致NOS抑制劑對食欲和采食量的效果因物種和品系的不同而不同[33-34]。

3.3 精氨酸對不同日齡動物采食的影響

麻名文[35]對生長肉兔的研究顯示，飼糧中添加精氨酸顯著影響0～2月齡肉兔的平均日增重、平均日采食量，而對3月齡肉兔無影響。吳信等[36]研究發現，精氨酸能顯著提高斷奶仔豬平均日增重和日采食量，對育肥豬生長性能及胴體品質影響不顯著[37]。然而，Choi等[27]研究表明，腦室注射NOS抑制劑能降低5周齡肉雞采食量，但對3日齡肉仔雞采食量無此效果[29]。Morley等[38]研究顯示，NOS抑制劑降低12和24月齡小鼠采食量的效果優于其對3月齡小鼠采食量的抑制效果:10和25 mg/kg的NOS抑制劑顯著或極顯著影響12和24月齡小鼠采食量，對3月齡小鼠采食量卻無此效應。以上研究結果提示，年長動物對NOS抑制劑和NO更敏感，而幼齡動物對精氨酸更敏感。原因可能是:1)幼齡動物較年長動物需要更多的營養物質來沉積蛋白質、增強骨骼、完善機體各項機能;2)年長動物能在小腸和腎臟合成精氨酸，滿足機體的部分需要，對外源精氨酸的依賴度不高;3)由于NOS廣泛存在于肌肉、肺部、大腦、腎臟等部位，在動物幼齡時期，這些組織的發育不夠完善，因此，對NOS抑制劑的敏感度較年長動物低。

3.4 精氨酸的使用劑量對采食的影響

研究顯示，仔豬飼糧中添加0.6%和0.8%的精氨酸，平均日增重和采食量有隨添加水平的升高而降低的趨勢，但都顯著高于無添加組和添加0.2%的低精氨酸組[39]。在研究生長前期北京鴨適宜氨基酸比例的試驗中觀察到，在賴氨酸水平為1.1%的情況下，中等精氨酸水平(0.90%)組的平均日增重和日采食量顯著高于高精氨酸水平(1.15%、1.40%、1.65%)組和低精氨酸水平(0.65%)組[20]。以上研究表明，適宜精氨酸能促進采食，但高劑量的精氨酸抑制采食。提示過量精氨酸代謝會對機體產生副作用，這與其代謝產物NO的過量生成有關。

NO具有二元性，起著生理信使與細胞毒性的雙重作用，在一定濃度范圍內參與維持機體正常生理功能和新陳代謝。關于過量NO對機體產生的副作用已有報道[40-41]。羅海吉等[42]研究顯示，適量的精氨酸可通過NO起到免疫促進作用，但過量精氨酸產生高濃度的NO會抑制淋巴細胞的增殖，降低免疫力，引起采食量下降。過量的NO還可與超氧陰離子結合形成毒性更強的氫氧根離子及亞硝酸根離子，引發自由基連鎖損傷反應，而機體自由基水平可調控動物采食行為[43-44]。

4 小結

下丘腦內存在許多核區，不同的食欲相關因子在相應的區域中表達。在采食調控過程中，體內NPY、POMC、AgRP、黑色素細胞凝集素(MCH)等食欲相關因子不會全部被動員，但就精氨酸具體動員哪些食欲相關因子以及動員的機理尚未研究清楚。盡管現已證實精氨酸/NO可通過調節mTOR 通路[29，45]、AMPK 通路[46]中的某些環節影響動物采食，但具體的機制仍在研究。由于哺乳動物和禽類在生理結構上的差異，關于精氨酸調控動物采食行為還有待更深入的研究。

[1]DELZENNE N，BLUNDELL J，BROUNS F，et al.Gastrointestinal targets of appetite regulation in humans[J].Obesity Reviews，2010，11(3):234-250.

[2]FANTINO M.Role of lipids in the control of food intake[J].Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care，2011，14(2):138-144.

[3]AHIMA R S，LAZAR M A.Adipokines and the peripheral and neural control of energy balance[J].Molecular Endocrinology，2008，22(5):1023-1031.

[4]BLOUET C，JO Y H，LI X，et al.Mediobasal hypothalamic leucine sensing regulates food intake through activation of a hypothalamus-brainstem circuit[J].The Journal of Neuroscience，2009，29(26):8302-8311.

[5]EDER K，PEGANOVA S，KLUGE H.Studies on the tryptophan requirement of piglets[J].Archives of Animal Nutrition，2001，55(4):281-297.

[6]WANG L，BARACHINA M D，MARTíNEZ V，et al.Synergistic interaction between CCK and leptin to regulate food intake[J].Regulatory Peptides，2000，92(1/2):79-85.

[7]ROSBERRY A G，LIU H，JACKSON A C，et al.Neuropeptide Y-mediated inhibition of proopiomelanocortin neurons in the arcuate nucleus shows enhanced desensitization in ob/ob mice[J].Neuron，2004，41(5):711-722.

[8]桑軍亮，田科雄.精氨酸的生理作用及其在動物生產中的應用[J].養殖與飼料，2010(7):70-73.

[9]孫豐，蔡輝益，劉國華，等.家禽精氨酸營養的研究進展[J].飼料研究，2010(6):24-25.

[10]CUCA M G，JENSEN L S.Arginine requirement of starting broiler chicks[J].Poultry Science，1990，69(8):1377-1382.

[11]PFAFF D.Sex differences in food intake changes following pituitary growth hormone or prolactin injections[J].Proceedings of the Annual Convention of the American Psychological Association，1969，4:211-212.

[12]WREN A M，SMALL C J，WARD H L，et al.The novel hypothalamic peptide ghrelin stimulates food intake and growth hormone secretion[J].Neuroendocrinology，2000，141(11):4325-4328.

[13]FURUSE M，TACHIBANA T，OHGUSHI A，et al.Intracerebroventricular injection of ghrelin and growth hormone releasing factor inhibits food intake in neonatal chicks[J].Neuroscience Letters，2001，301(3):123-126.

[14]PERVIN S，SINGH R，HERNANDEZ E，et al.Nitric oxide in physiologic concentrations targets the translational machinery to increase the proliferation of human breast cancer cells:involvement of mammalian target of rapamycin/eIF4E pathway[J].Cancer Research，2007，67(1):289-299.

[15]FIJA?KOWSKI F，JARZYNA R.Role of hypothalamic AMP-activated protein kinase in the control of food intake[J].Post?py Higieny I Medycyny Dos'wiadczalnej，2010，64:231-243.

[16]WICZER B M，THOMAS G.The role of the mTOR pathway in regulating food intake[J].Current Opinionin Drug Discovery ＆ Development，2010，13(5):604-612.

[17]GASKIN F S，FARR S A，BANKS W A，et al.Ghrelin-induced feeding is dependent on nitric oxide[J].Peptides，2003，24(6):913-918.

[18]FARR S A，BANKS W A，KUMAR V B，et al.Orexin-A-induced feeding is dependent on nitric oxide[J].Peptides，2005，26(5):759-765.

[19]URETSKY A D，CHANG J P.Evidence that nitric oxide is involved in the regulation of growth hormone secretion in goldfish[J].General and Comparative Endocrinology，2000，118(3):461-470.

[20]張再明，侯水生，謝明，等.生長前期北京鴨賴氨酸與精氨酸互作關系研究[J].中國飼料，2011(10):34-37.

[21]CORZO A，MORAN E T，Jr.，HOEHLER D.Arginine need of heavy broiler males:applying the ideal protein concept[J].Poultry Science，2003，82(3):402-407.

[22]CALAPAI G，CORICA F，CORSONELLO A，et al.Leptin increases serotonin turnover by inhibition of brain nitric oxide synthesis[J].The Journal of Clinical Investigation，1999，104(7):975-982.

[23]YANG S J，DENBOW D M.Interaction of leptin and nitric oxide on food intake in broilers and Leghorns[J].Physiology ＆ Behavior，2007，92(4):651-657.

[24]余健劍，束剛，江青艷.氨基酸調控畜禽采食的研究進展[J].動物營養學報，2011，23(6):908-913.

[25]VOZZO R，WITTERT G A，HOROWITZ M，et al.Effect of nitric oxide synthase inhibitors on short-term appetite and food intake in humans[J].The American Journal of Physiology，1999，276(6):1562-1568.

[26]MORLEY J E，FLOOD J F.Evidence that nitric oxide modulates food intake in mice[J].Life Science，1991，49(10):707-711.

[27]CHOI Y H，FURUSE M，OKUMURA J，et al.Nitric oxide controls feeding behavior in the chicken[J].Brain Research，1994，654(1):163-166.

[28]VOZZO R，WITTERT G A，CHAPMAN I M，et al.Evidence that nitric oxide stimulates feeding in the marsupial Sminthopsis crassicaudata[J].Comparative Biochemistry and Physiology，1999，123(2):145-151.

[29]KHAN M S，TACHIBANA T，HASEBE Y，et al.Peripheral or central administration of nitric oxide synthase inhibitor affects feeding behavior in chicks[J].Comparative Biochemistry and Physiology，2007，148(2):458-462.

[30]TACHIBANA T，SATO M，OIKAWA D，et al.Involvement of CRF on the anorexic effect of GLP-1 in layer chicks[J].Comparative Biochemistry and Physiology，2006，143(1):112-117.

[31]TACHIBANA T，SUGAHARA K，OHGUSHI A，et al.Intracerebroventricular injection of agouti-related protein attenuates the anorexigenic effect of alpha-melanocyte stimulating hormone in neonatal chicks[J].Neuroscience Letters，2001，305(2):131-134.

[32]BUNGO T，IZUMI T，KAWAMURA K，et al.Intracerebroventricular injection of muscimol，baclofen or nipecotic acid stimulates food intake in layer-type，but not meat-type，chicks[J].Brain Research，2003，993(1/2):235-238.

[33]MORLEY J E，KUMAR V B，MATTAMMAL M，et al.Measurement ofnitric oxide synthase and its mRNA in genetically obese(ob/ob)mice[J].Life Science.1995，57(14):1327-1331.

[34]MORLEY J E，MATTAMMAL M B.Nitric oxide synthase levels in obese Zucker rats[J].Neuroscience Letters，1996，209(2):137-139.

[35]麻名文.日糧精氨酸對生長肉兔生長性能、免疫、血液生化指標、激素水平及IGF-ⅠmRNA表達量的影響[D].碩士學位論文.泰安:山東農業大學，2009:19-29.

[36]吳信，周錫紅，印遇龍，等.精氨酸和精氨酸生素對斷奶仔豬生長性能、腹瀉率和腸道形態的影響[C]//劉建新.中國畜牧獸醫學會動物營養學分會第十次學術研討會論文集.北京:中國農業科學技術出版社，2008.

[37]馬現永，蔣宗勇，林映才，等.精氨酸對肥育豬生長性能、肉質影響及其機理研究[C]//劉建新.中國畜牧獸醫學會學術年會論文集.北京:中國農業科學技術出版社，2009.

[38]MORLEY J E，KUMAR V B，MATTAMMAL M B，et al.Inhibition of feeding by a nitric oxide synthase inhibitor:effects of aging[J].European Journal of Pharmacology，1996，311(1):15-19.

[39]姚康，褚武英，鄧敦，等.不同精氨酸添加水平對哺乳仔豬生長性能的影響[J].天然產物研究與開發，2008，20(1):12l-124.

[40]呂曉紅，張巨，張見影.大劑量一氧化氮合酶抑制劑在局灶性腦缺血中對神經細胞凋亡的影響[J].吉林大學學報，2004，30(2):270-272.

[41]衛濤濤，陳暢，侯京武，等.一氧化氮損傷神經細胞線粒體并誘導細胞凋亡[J].科學通報，1999，44(17):1867-1871.

[42]羅海吉，周愛軍，吉雁鴻.高溫下精氨酸對一氧化氮和細胞增殖的影響[J].中國公共衛生，2005，21(3):304-306.

[43]ANDREWS Z B，LIU Z W，WALLINGFORD N，et al.UCP2 mediates ghrelin’s action on NPY/AgRP neurons by lowering free radicals[J].Nature，2008，454:846-851.

[44]BENANI A，TROY S，CARMONA M C，et al.Role of mitochondria reactive oxygen species in brain lipid sensing[J].Diabetes，2007，56(1):152-160.

[45]BAN H，SHIGEMITSU K，YAMATSUJI T，et al.Arginine and leucine regulate p70S6 kinase and 4E-BP1 in intestinal epithelial cells[J].International Journal of Molecular Medicine，2004，13(4):537-543.

[46]JOBGEN W S，FRIED S K，FU W J，et al.Regulatory role for the arginine-nitric oxide pathway in metabolism of energy substrates[J].The Journal of Nutritional Biochemistry，2006，17(9):571-578.