辛伐他汀調脂療效影響因素的調查分析

劉晶，朱立勤，孫鶴，孫秀娟，成睿珍（1.天津市第一中心醫(yī)院，天津00192；2.天津醫(yī)科大學，天津 00070；.天津大學藥物科學與技術學院，天津 00072；.天津市民政局老年病醫(yī)院，天津 00110；.天津市塘沽區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，天津 001）

辛伐他汀是20世紀80年代后期開發(fā)的羥甲戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，是以膽固醇升高為主的高脂血癥患者的首選治療藥物，目前廣泛應用于臨床。我國成人高脂血癥患病率為18.6%，其中60歲以上的老年人群占23.4%[1]，多數患者同時合并多種心血管疾病。因此，本文從患者年齡、肝腎功能、合并癥及合并用藥等幾個方面對使用辛伐他汀的患者進行監(jiān)測，分析影響辛伐他汀調脂療效的主要因素，以為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2009年10月－2010年10月天津市民政局老年病醫(yī)院和天津市第一中心醫(yī)院的住院患者中診斷為高脂血癥并使用辛伐他汀進行治療的176例患者作為研究對象。入選標準符合以下診斷[2]:飲食控制無效，2次以上測定空腹血清總膽固醇（TC）≥5.98mmol·L－1，或（和）甘油三酯（TG）≥1.8mmol·L－1；年齡≥60歲。排除:1）檢驗指標記錄不完整者；2）因各原因中途停藥者；3）近半年內患急性心肌梗死、腦血管意外、嚴重創(chuàng)傷或重大手術者；4）家族性高脂血癥及肝、膽、腎、內分泌疾病及藥物所致的高脂血癥者；5）入院前2周內服用過調血脂藥物者。其中，男性54例，女性122例；年齡60～91歲，平均（73.3±8.9）歲；體重指數（BMI）18.3～27.4kg·m－2，平均（22.4±2.3）kg·m－2。

1.2 調查表設計

制定調查量表，選擇治療效果以及患者年齡、性別、BMI、肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、合并癥、合并用藥等14項因素作為評價指標，記錄療效和各項評價指標值。年齡、性別、BMI、合并癥、聯(lián)合用藥等以病案記錄為準；Cr、BUN、ALT、AST以實驗室檢查單數據為準。

1.3 療效判定標準

辛伐他汀療效判定依據[2]如下:1）患者TC下降≥10%；2）患者TG下降≥20%；3）患者高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）升高≥0.01mmol·L－1，以上3點符合其中任意一點者視為有效；其余視為無效。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 15.0統(tǒng)計軟件對數據進行統(tǒng)計、分析。患者年齡、性別、BMI、肝腎功能、合并用藥等對藥物療效的影響采用單因素及多因素Logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 影響辛伐他汀療效的Logistic單因素分析

將性別、年齡等14項因素與藥物療效進行Logistic單因素分析，結果見表1。

表1 影響辛伐他汀療效的Logistic單因素分析Tab 1 Single factor Logistic analysis of influence factors of therapeutic efficacy of simvastatin

由表1可知，年齡、BMI、性別、BUN、合并高血壓等均為影響辛伐他汀調脂療效的主要因素（P＜0.05）。

2.2 影響辛伐他汀調脂療效的Logistic多因素分析

將性別、年齡等14項因素與藥物療效進行Logistic多因素回歸分析，結果見表2。

由表2可知，年齡、Cr、AST、合并高血壓為影響辛伐他汀調脂療效的主要因素（P＜0.05）。

3 討論

高脂血癥是各種原因導致的血漿中TC或TG水平升高的一種疾病，是動脈粥樣硬化的首要危險因素，與冠心病、腦血管疾病的發(fā)病率有直接關系。目前，我國高脂血癥患者中老年人群占近1/4。由于機體衰老導致老年人肝、腎功能降低及因多種藥物治療其他并發(fā)癥可能產生的藥物相互作用，均可能是影響調脂藥療效的潛在因素。目前在各種類型的調脂藥品中，辛伐他汀被廣泛應用于臨床，治療以膽固醇升高為主的高脂血癥。

表2 影響辛伐他汀調脂療效的Logistic多因素分析Tab 2 Multi-factor Logistic regression analysis of influence factors of therapeutic efficacy of simvastatin

我國成人高脂血癥患者中60歲以上的老年人群占23.4%，因此本研究選擇了60歲以上的老年患者為主要研究對象，其監(jiān)測指標的Logistic回歸分析結果表明，在60歲以上的老年人群中，年齡對辛伐他汀調脂的療效有顯著影響，年齡越小，降脂療效越好。辛伐他汀主要是通過抑制HMG-CoA還原酶，減少內源性膽固醇合成，以及上調肝細胞低密度脂蛋白（LDL）受體，促進血循環(huán)中低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）清除而發(fā)揮降脂作用。臨床研究[3]顯示，老年人LDL受體數目隨年齡增加而減少，因此年齡越大對辛伐他汀的反應越差，其反應可能與其肝細胞上LDL受體下調有關。本調查顯示，年齡與辛伐他汀降脂效果呈負相關，即隨著年齡的增長，辛伐他汀降脂的療效呈下降趨勢，與文獻[3]報道一致。相關研究[4]顯示，隨著他汀類降脂藥物劑量增大，藥物所致不良反應（肝毒性，橫紋肌溶解）也會增加，尤其在老年人群，特別是高齡老年人群尤為如此。因此，老年患者因基礎生理功能減弱，疾病史及聯(lián)合用藥史復雜，臨床選擇辛伐他汀劑量應慎重。在臨床實踐中宜使用中、小劑量（20～40mg·d－1），既能使老年患者獲益，又能盡量避免不良反應的發(fā)生。

辛伐他汀對肝臟有高度選擇性，其在肝臟中的濃度明顯高于其他非靶性組織。大部分辛伐他汀在肝臟進行廣泛的首關吸收，并主要作用在肝臟。由此可見，肝臟既是辛伐他汀的靶器官，又是其代謝器官。本調查顯示，AST、Cr水平對辛伐他汀的調脂療效有一定影響。一方面肝臟功能受損，肝細胞上LDL受體數目減少，影響辛伐他汀降脂療效；另一方面肝臟功能降低還體現(xiàn)在肝細胞數減少、血流量降低、酶活性降低，因此藥物代謝減慢，作用時間延長，增加了毒性反應或對肝臟的損傷。臨床用藥時應綜合考慮患者肝、腎功能等因素選擇適宜劑量。

另外，高血壓和高脂血癥同屬冠心病的重要危險因素。許多高血壓患者伴有脂質代謝紊亂，血中TC和TG的含量較正常人顯著增高、HDL-C較低，表明高血壓的發(fā)生和發(fā)展與高脂血癥密切相關。本調查也顯示，合并高血壓是影響辛伐他汀降脂療效的主要因素，未合并高血壓的患者服用辛伐他汀降脂療效更高，表明高血脂患者在調血脂的同時也應重視對血壓的監(jiān)測和控制。

由單因素Logistic分析可以看出，性別和BMI也是影響辛伐他汀療效的因素之一。女性一生中雌激素水平有較大變化，圍絕經期雌激素開始下降，絕經期后進一步降低。由于雌激素水平的下降影響絕經后婦女血清膽固醇酯轉運蛋白（CETP）水平，而CETP介導HDL-C、LDL-C、極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）之間膽固醇酯（CE）與TG的交換，在參與膽固醇的逆向轉運中起主要作用，因此膽固醇的逆向轉運受影響。從女性各年齡段及同年齡段性別比較中看出:絕經前期比圍絕經期、絕經后期TC、TG低，且比同齡段男性低。即圍絕經期、絕經后期TC、TG升高，且圍絕經期TG比同齡段男性高。該狀況暗示在男性、絕經前及絕經后女性中，高脂血癥更傾向于絕經后女性。單因素Logistic分析結果表明，辛伐他汀在老年男性人群中較女性中的降脂效果更好，因此性別因素也是臨床使用該藥應考慮的因素之一。另外，隨著BMI逐漸升高，TC、TG、LDL-C均呈上升趨勢，而HDL-C呈下降趨勢，表明隨BMI升高，更容易出現(xiàn)明顯的脂質代謝紊亂，為降脂治療增加了難度。本文單因素Logistic分析數據顯示，BMI影響他汀類藥物的療效顯著，BMI越高，辛伐他汀降脂療效越差，提示使用該藥時應注意控制患者的體重指標。

綜上所述，辛伐他汀是目前臨床常用的他汀類降脂藥，其療效與患者的年齡、肝腎功能、合并高血壓、性別及BMI有關，臨床用藥應綜合考慮上述因素的影響。

[1]趙文華，張 堅，由 悅，等.中國18歲及以上人群血脂異常流行特點研究[J].中華預防醫(yī)學雜志，2005，39（5）:306.

[2]中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會.中國成人血脂異常防治指南[J].中華心血管病雜志，2007，35（5）:390.

[3]郭 豐，謝丹青，王 鈞.他汀類藥物藥效學及主要臨床作用[J].中國現(xiàn)代藥物應用，2010，4（10）:162.

[4]宗 蕾，陸論根.調血脂藥與肝臟安全性[J].肝臟，2008，13（6）:510.