HCV感染肝細(xì)胞趨化因子和炎癥因子的活化依賴于Toll樣受體3敏感的HCV雙鏈RNA中間體

趨化因子和炎癥細(xì)胞因子是病毒感染時(shí)調(diào)節(jié)免疫和炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵因素。丙型肝炎病毒（HCV）是RNA嗜肝病毒，與慢性肝炎和肝細(xì)胞肝癌密切相關(guān)。肝內(nèi)趨化因子和細(xì)胞因子水平在HCV感染時(shí)升高，但機(jī)制不清楚。該研究發(fā)現(xiàn)Toll樣受體3（TLR3）能在培養(yǎng)的肝癌細(xì)胞中識(shí)別HCV感染，導(dǎo)致核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF－κB）活化，產(chǎn)生大量趨化因子和細(xì)胞因子，如活化T細(xì)胞，使其表達(dá)分泌巨噬細(xì)胞炎癥蛋白1α（MIP－1α）、MIP－1β、干擾素誘導(dǎo)蛋白10（IP－10）和白細(xì)胞介素6（IL－6）。趨化因子和細(xì)胞因子產(chǎn)生于 HCV感染后期，當(dāng)HCV被紫外線滅活后再感染細(xì)胞就不能產(chǎn)生趨化因子和細(xì)胞因子，提示該過程涉及細(xì)胞對HCV復(fù)制的識(shí)別過程。凝膠遷移和染色質(zhì)免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)顯示，NF－κB在HCV誘導(dǎo)的趨化因子和細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄過程中發(fā)揮重要作用。當(dāng)突變破壞TLR3雙鏈RNA結(jié)合活性時(shí)，趨化因子和細(xì)胞因子對HCV感染的反應(yīng)消失，提示HCV dsRNA是通過病原相關(guān)分子模式激發(fā)TLR3信號通路。體外合成最小長度80～100 bp的HCV dsRNA，無論基因組起源于何處，均能激活TLR3依賴的趨化因子表達(dá)。然而，HCV單鏈RNA（ssRNA）即使包含可能激活RIG－I的3′非翻譯區(qū)，也不能產(chǎn)生此效應(yīng)。此外，當(dāng)用TLR3配體——細(xì)胞外poly－I∶C刺激人原代肝細(xì)胞時(shí)，也有大量趨化因子和炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生。結(jié)果提示，TLR3介導(dǎo)的趨化因子和炎癥細(xì)胞因子活化可能在宿主對HCV的免疫反應(yīng)和HCV相關(guān)肝病發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。

（Li K，etal．Hepatology，2012，55（3）：666－675．）