在stata軟件中實現Contour-enhanced meta-analysis funnel plots繪制*

安徽醫科大學流行病與衛生統計學系(230032)

張天琛 潘發明△ 葛 銳 梅 楊 沈蓓蓓 高 靜 段振華 曾 臻 王 笙 李桂興

Contour-enhanced meta-analysis funnel plots產生的背景

漏斗圖是做meta分析時常會用到的一種方法。我們可以很直觀的從圖上看出散點圖的分布是否對稱，來評估meta分析結果的穩定性和真實性。這種方法雖然直觀，簡便，但卻不能定量的評估出漏斗圖的偏倚。常用的定量評估漏斗圖對不對稱的方法有Begg and Mazumdar'S 等級相關檢驗〔1〕，Egger's回歸分析〔2〕，失安全系數的計算〔3〕和剪補法〔4〕。通常我們把漏斗圖不對稱的原因歸結到發表偏倚上，但事實上，引起漏斗圖不對稱的原因有很多，比如那些樣本量小，設計簡單的研究往往會影響到到漏斗圖頂部的那些樣本量大，設計嚴謹的研究效應，也會導致不對稱的漏斗圖出現〔5〕。J.L.Peters在 2008年提出了一種新的方法——Contour-enhanced meta-analysis funnel plots，用來幫助我們識別漏斗圖不對稱的原因〔6〕。

Contour-enhanced meta-analysis funnel plots是對傳統漏斗圖的一種改良，與普通的漏斗圖的繪制方法一樣，它也是以效應大小為橫軸，效應量標準差為縱軸，繪制出的散點圖。但是相對于普通的漏斗圖，其最大的特點就是將檢驗水準值(0.01，0.05，0.1)區域畫在了漏斗圖上，幫助我們識別那些漏斗圖上的點是否具有統計學意義從而幫助我們分析漏斗圖不對稱產生的原因是否是由于發表偏倚所引起的。

Stata繪制的Contour-enhanced meta-analysis funnel plots命令及語法

1.Contour-enhanced meta-analysis funnel plots命令包的下載及安裝的方法

我們在stata命令窗口中輸入“findit confunnel”就會出現對話框，我們選擇gr033并按照提示進行安裝。

2.Confunnel命令的語法

confunnel varname1 varname2 ［if］［in］［，options］

3.Confunnel常用的選項

常用的選項有以下幾種，可以按照自己對漏斗圖繪制要求，來改變選項的值。

contours(numlist) 定義漏斗圖上繪制統計學中P 值的輪廓線，默認是 0.01，0.05，0.10。

contcolor(colorstyle) 定義繪制的輪廓線的顏色。

extraplot(plots) 指定一個或多個額外的點疊加在漏斗圖上。

legendlabels(labels) 指定在漏斗圖上添加的標簽圖例，格式是legendlabels(‘“8”new label""')。

metric(se|invse|var|invvar) 定義y軸的意義，se表示y軸采用標準差，invse表示y軸采用標準差倒數，var表示y軸采用方差，invar表示y軸采用方差的倒數。

onesided(lower|upper) 指定漏斗圖繪制出單側檢驗的輪廓線。

shadedcontours 指定輪廓線的色度。

solidcontours 指定輪廓線為實線。

實例介紹

1.材料

本文擬通過一個實例來具體介紹Contour-enhanced meta-analysis funnel plots的繪制方法。所用實例的數據庫是來源于 stata官網，網址是 http://www.stata-press.com/data/mais/，數據庫名為“nicotinegum.dta”。

2.操作方法

第一步，使用metan命令，進行二分類資料的meta分析:

metan effect0 noneffect0 effect1 noneffect1，random or

第二步，生成效應量及效應量的標準誤變量log值:

gen logOR=log(_ES)

rename_selogESselogOR

第三步，為了和普通漏斗圖能產生對比，我們先使用metafunnel命令制作出普通漏斗圖(圖1)

Metafunnel logOR selogOR

第四步，使用confunnel命令制作出我們需要的Contour-enhanced meta-analysis funnel plots(圖2):

confunnel logOR selogOR

圖1 普通的漏斗圖

Confunnel命令還可以和metabias，metatrim聯合使用，下面按照Jonathan A.C.Sterne在《Meta-Analysis in Stata:An Updated Collection from the Stata Journal》〔7〕提供的命令來介紹 confunnel與 metatrim 結合使用，幫助我們進行漏斗圖不對稱原因的分析。

繼續上面的步驟，我們在stata的命令窗口中輸入以下的命令，結果如圖3所示。

圖2 Contour-enhanced meta-analysis funnel plot

local n=_N

metan logOR selogOR，nograph

local ES=r(ES)

summarize selogOR，meanonly

local semax=r(max)

metatrim logOR selogOR，funnel save(metatrimdata，replace)

use metatrimdata，clear

local nfilled=_N-‘n'

metan filled fillse，nograph

local filledES=r(ES)

confunnel filled fillse if_n ＞ ‘nfilled'，contours(5 10)contcolor(gs10)extraplot(scatter fillse filled if_n＜ = ‘nfilled'，m(T)mc(gs8)||function‘ES'，horizontal lc(black)range(0‘semax')||function‘filledES'，horizontal lc(gs8)range(0‘semax'))legendlabels(‘"6"Filled"7"F.E."8"F.E.filled""‘)

同時，為了方便比較，我們通過stata的metatrim命令繪制出了普通的剪補圖，見圖4。

3.結果的解釋

圖3 結合metatrim命令繪制出的Contour-enhanced meta-analysis funnel plot

通過上面的操作，我們得出了4個圖。經過Egger's回歸分析P=0.061。說明漏斗圖還是存在不對稱的。比較圖2和圖3，我們發現相對于普通的漏斗而言，Contour-enhanced meta-analysis funnel plots中多出了6根斜線，這6根斜線分別代表P值為0.01、0.05、0.1，不同的斜線之間的區域就表示了P值的區域。我們可以看到圖2中，本例納入的研究一小半都是存在統計學意義的，而且所有的研究基本上都是分布在右邊，而左邊可能有“缺失的研究”的區域幾乎沒有研究出現。從圖2我們可以直觀的觀察到每個研究是否具有統計學意義以及觀察出我們所納入meta分析中的研究文獻具體的分布情況。

圖4 普通的剪補圖

比較圖3和圖4，我們發現相對于普通的剪補圖，Contour-enhanced meta-analysis funnel plots中不僅僅畫出了統計學意義的區域，而且還畫出了非參數迭代后的合并效應值。圖中F.E表示的是非參數迭代前的固定效應模型得出logor值，而F.E.Filled表示的是的非參數迭代后的固定效應模型的logor值。又如圖3所示，Contour-enhanced meta-analysis funnel plot補上的那些“缺失”的研究都是分布在P＞0.05的區域，在檢驗水準為0.05的情況下不存在統計學意義的，可能沒有被發表。進一步為我們識別漏斗圖的不對稱是否是由于發表偏倚引起提供了證據。結合metatrim命令輸出的結果，就可以幫助我們判斷meta分析的結果是否穩定，Contour-enhanced meta-analysis funnel plots(圖3)中非參數迭代前后的logOR值的變化也為我們判斷meta分析的結果穩定程度提供了直觀證據。

將剪補圖和Contour-enhanced meta-analysis funnel plots結合在一起使用，能夠更好的顯示出那些缺失的研究分布情況，以及剪補前后logor值的改變，這將有利于我們直觀地進行漏斗圖不對稱原因的分析及meta分析的敏感性分析。

討 論

Meta分析中的發表偏倚 (publication bias)是指由于研究者、審者及編輯在選擇論文發表時依賴研究結果的方向與強度所產生的偏差，即那些具有統計學意義的陽性結果的研究比沒有統計學意義的陰性結果的研究更容易或更快地獲得發表〔8〕。Meta分析畢竟是從發表過的文章中進行的二次分析，所以meta分析很容易受到發表偏倚的影響，造成漏斗圖的不對稱。目前定量評估漏斗圖對稱性的方法有很多，但是這種漏斗圖不對稱卻不一定僅僅是由于發表偏倚所產生的，所以能夠將發表偏倚從其他偏倚中區別出來顯得尤為重要〔9〕，本文所介紹的這種Contour-enhanced meta-analysis funnel plots方法能夠有效地幫助我們估計出造成漏斗圖不對稱的那些“缺失的研究”分布的情況，從而能夠幫助我們判斷出漏斗圖偏倚產生的原因是不是發表偏倚。另外Contour-enhanced meta-analysis funnel plots這種方法可以和其他的幾種meta分析的命令相結合使用，方便了我們在一張圖上綜合考慮meta分析的結果，使meta分析的結論更加穩定和真實。尤其是與metatrim命令結合使用的時候，我們可以直觀清楚地看到，剪補前后效用值的變化，有利于我們進行敏感性分析，評估meta分析結論的穩定程度。同時，我們也可以知道“缺失的研究”所分布的位置是否具有統計學意義，從而進一步去分析偏倚所產生的原因。本文旨在介紹stata繪制Contour-enhanced meta-analysis funnel plots具體的操作方法，關于從Contour-enhanced meta-analysis funnel plots中具體的分析漏斗圖不對稱產生的原因，我們將另撰文介紹。

1．Begg CB，Mazumdar M．Operating characteristics of a rank correlation test for publication bias．Biometrics，1994，50(4):1088-1101．

2．Egger M，Davey Smith G，Schneider M，et al．Bias in meta-analysis detected by a simple，graphical test．BMJ，1997，315(7109):629-634．

3．方積乾主編．衛生統計學．第五版．北京:人民衛生出版社，2005，400-415．

4．王珍，張永紅，徐巧巧．幾種發表性偏倚評估方法介紹．中國衛生統計，2009，26(5):539-541．

5．Schulz KF，Chalmers I，Hayes RJ，et al．Empirical evidence of bias:dimensions of methodological quality associated with estimates of treatment effects in controlled trials．JAMA，1995，273(5):408-412．

6．Peters JL，Sutton AJ，Jones DR，et al．Contour-enhanced meta-analysis funnel plots help distinguish publication bias from other causes of asymmetry ．J Clin Epidemiol，2008，61:991-996．

7．Jonathan A．C．Sterne．Meta-Analysis in Stata:an updated collection from the Stata Journal．Texas，Stata Press，2009，251-253．

8．Sutton AJ，Higgins JP ．Recent developments in meta-analysis．Stat Med，2008，27(5):625-650．

9．Lau J，Ioannidis JPA，Trrin N，et al．The case of the misleading funnel plot．BMJ，2006，333(7568):597-600．