肥胖及2型糖尿病患者血清CXCL5水平變化及臨床意義

張 莉，朱 蕾，徐 華，付 鵬，婁福臣，于 珊，侯為開

(1山東省交通醫(yī)院，濟南250031;2濟南市第五人民醫(yī)院;3山東大學齊魯醫(yī)院)

研究表明，脂肪組織是機體能量儲存的主要場所，也是重要的內(nèi)分泌器官，可分泌瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素等脂肪因子，參與肥胖及糖代謝紊亂的病理生理過程［1］。CXC配體5(CXCL5)是近年發(fā)現(xiàn)的由脂肪組織分泌的一種趨化因子，其通過激活 Jak/ STAT/SOC信號通路抑制胰島素功能，胰島素抵抗(IR)患者血清CXCL5明顯高于非肥胖患者［2，3］，說明CXCL5與肥胖/IR密切相關(guān)。但張磊等［4，5］研究發(fā)現(xiàn)，中國人群血清CXCL5與IR關(guān)系不密切。目前，對血清CXCL5水平與IR的關(guān)系尚無統(tǒng)一認識，且有關(guān)肥胖及2型糖尿病(T2DM)患者血清CXCL5變化及臨床意義的報道較少。2011年8月，我們進行了相關(guān)研究。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集本文三家醫(yī)院收治的初診超體質(zhì)量/肥胖糖尿病(OW/OB-T2DM)患者34例(OW/OB-T2DM 組)、正 常 體 質(zhì) 量 糖 尿 病(NW-T2DM)患者32例(NW-T2DM組)、正常糖調(diào)節(jié)超體質(zhì)量/肥胖(OW/OB-NGR)患者30例(OW/ OB-NGR組)，男51例、女45例，年齡35～60歲。T2DM患者均符合1999年WHO制定的糖尿病診斷標準，肥胖患者符合1998年WHO制定的診斷標準。入選標準:空腹血糖(FPG)8～12 mmol/L，糖化血紅蛋白(HbA1c)7%～10%，BMI＞25 kg/m2。排除標準:患心肝腎等臟器疾病、感染性疾病、免疫性疾病和腫瘤等，服用降糖、調(diào)脂藥物者。另選同期體檢健康者31例作為正常對照組(NC組)，男16例、女15例，年齡36～58歲。OW/OB-NGR組、NC組均行75 g口服葡萄糖耐量試驗排除糖尿病及糖調(diào)節(jié)異常。四組性別、年齡有可比性。

1.2 檢測方法 采集受試者禁食過夜12 h后次晨空腹靜脈血5 mL，4 000 r/min離心15 min后提取血清。采用葡萄糖氧化酶法檢測FPG，電化學發(fā)光法檢測空腹胰島素(FIN)，高壓液相法檢測HbA1c;根據(jù)穩(wěn)態(tài)模型計算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR);采用日本OLYMPUS全自動生化分析儀檢測血脂。部分血清保存于－70℃冰箱中，3 000 r/min離心10 min后提取血清，用酶聯(lián)免疫吸附法、美國R＆D System公司產(chǎn)試劑盒檢測CXCL5。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS11.5統(tǒng)計軟件，計量資料用s表示，組間比較用方差分析，兩變量的相關(guān)性用Spearman相關(guān)分析，多因素分析用多元線性逐步回歸分析和偏相關(guān)分析。P≤0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 四組BMI、血脂、CXCL5比較 見表1。

2.2 四組血糖、胰島素指標比較 見表2。

2.3 相關(guān)性分析 Spearman相關(guān)分析顯示，總體CXCL5水平與BMI、TC、LDL-C及HOMA-IR呈正相關(guān)(r分別為0.314、0.331、0.346、0.327，P均＜0.05)。將年齡、性別、BMI、FPG、FIN、HbA1c、HOMA-IR、血脂作為自變量，CXCL5水平作為應(yīng)變量，進行多元逐步回歸分析，結(jié)果顯示，LDL-C、HOMAIR是 CXCL5的獨立相關(guān)因素(r分別為0.259、0.227，P均＜0.05)。

表1 四組BMI、血脂、CXCL5比較(s)

表1 四組BMI、血脂、CXCL5比較(s)

注:與NC組比較，*P＜0.05;與OW/OB-NGR組比較，#P＜0.05;與NW-T2DM組比較，△P＜0.05

組別 n BMI(kg/m2) TG(mmol/L) TC(mmol/L)LDL-C(mmol/L)HDL-C(mmol/L) CXCL5(pg/mL) OW/OB-T2DM組 34 28.9±3.2＊△ 1.97±1.21* 4.98±1.31* 3.16±0.78* 1.28±0.38 1 528.46±431.74＊△NW-T2DM組 32 22.1±2.3# 1.62±1.05* 5.11±1.05* 3.08±0.78* 1.24±0.30 1 382.81±392.65* OW/OB-NGR組 30 29.1±1.9* 1.63±0.98* 4.76±0.97 2.88±0.79* 1.25±0.29 1 463.29±381.96* NC組 31 22.3±2.5 1.24±0.41 4.50±0.84 2.65±0.69 1.32±0.35 965.37±340.89

表2 四組血糖、胰島素指標比較(s)

表2 四組血糖、胰島素指標比較(s)

注:與NC組比較，*P＜0.05;與OW/OB-NGR組比較，#P＜0.05;與NW-T2DM組比較，△P＜0.05

組別 n FPG(mmol/L) FIN(mU/L) HbA1c(%)HOMA-IR OW/OB-T2DM組 34 8.25±1.75*# 18.22±6.52* 7.83±1.37*# 6.68±1.72*#△NW-T2DM組 32 8.31±1.69*# 16.95±7.41* 8.12±1.43*# 5.14±1.08*# OW/OB-NGR組 30 5.23±0.57 19.10±8.17* 5.35±1.05 3.48±1.05* NC組31 4.82±0.59 10.74±3.56 5.16±0.41 2.29±0.87

3 討論

近年研究發(fā)現(xiàn)，脂肪組織不僅是能量儲存器官，而且有重要的內(nèi)分泌功能，其產(chǎn)生的瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素、脂肪素等通過多種途徑影響胰島素作用的各個環(huán)節(jié)，在肥胖、IR及T2DM發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用［1］。研究表明，脂肪組織慢性炎癥在IR中起重要作用，脂肪組織中的巨噬細胞分泌多種細胞因子，TNF-α、IL-6、IL-8、單核細胞趨化蛋白等參與IR過程［6］。巨噬細胞介導的炎癥活動可能在肥胖引起IR的過程中起積極作用。CXCL5來源于上皮中性粒細胞活化肽ENA-78，屬于趨化因子家族;其可趨化中性粒細胞參加炎癥反應(yīng)，在多種炎癥性疾病中有明顯變化，參與多種疾病的發(fā)生、發(fā)展過程［7］。

Chavey等［2］研究發(fā)現(xiàn)，肥胖ob/ob小鼠、db/db及高脂喂養(yǎng)小鼠的血清CXCL5水平比體型瘦的小鼠升高2倍;在白色脂肪組織中，TNF-α通過NF-κB途徑，在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)節(jié)CXCL5，是調(diào)控血清CXCL5水平的關(guān)鍵因子。Chavey等［2］向肥胖db/db小鼠腹腔注射CXCL5 IgG抗體或敲除其受體基因CXCR2，可使其胰島素敏感性增強;說明CXCL5與其受體CXCR2結(jié)合，可激活JAK/STAT/SOCS2通路，抑制胰島素信號傳導;提示CXCL5參與肥胖，導致IR發(fā)生。張磊等［4］研究發(fā)現(xiàn)，肥胖是影響CXCL5水平的相關(guān)因素，且女性明顯高于男性，提示性激素對CXCL5的影響可能高于脂肪量對CXCL5的影響;但未發(fā)現(xiàn)CXCL5與IR有明顯相關(guān)性。Zhen等［5］采用橫斷面研究方法，對3 225例年齡50～88歲的上海人群進行了血清CXCL5分布及其與代謝表型關(guān)系的研究，發(fā)現(xiàn)CXCL5與高膽固醇血癥的風險密切相關(guān)，但與IR無明顯相關(guān)。本研究顯示，OW/OB-T2DM組、NWT2DM組、OW/OB-NGR組CXCL5均明顯高于NC組，且OW/OB-T2DM組明顯高于NW-T2DM組;CXCL5水平與HOMA-IR呈相正關(guān)，且LDL-C、HOMA-IR是CXCL5的獨立相關(guān)因素。說明CXCL5與IR相關(guān)，CXCL5升高可能與肥胖、IR有關(guān)。

新近Chen等［8］研究發(fā)現(xiàn)，在 T2DM患者中，CXCL5與頸動脈中膜厚度有關(guān)，是一種新的亞臨床促動脈粥樣硬化因子。本研究顯示，血清CXCL5與血脂關(guān)系密切，多元逐步回歸分析顯示，LDL-C是CXCL5的獨立影響因子;LDL-C是動脈粥樣硬化的獨立危險因子，提示CXCL5也可反映糖尿病大血管病變形成與發(fā)展的過程。

綜上所述，肥胖T2DM患者CXCL5水平升高，與肥胖、IR密切相關(guān);CXCL5可能參與血脂調(diào)節(jié)及動脈粥樣硬化過程，其具體機制尚需進一步探討。

［1］Waki H，Tontonoz P.Endocrine function of adipose tissue［J］.Annu Rev Pathol，2007，2(2):31-56.

［2］Chavey C，Lazennec G，Lagarrigue S，et al.CXC ligand 5 is an adiposetissue derived factor that links obesity to insulin resistance［J］.Cell Metab，2009，9(4):339-349.

［3］Chavey C，F(xiàn)ajas L.CXCL5 drives obesity to diabetes，and further［J］.Aging July，2009，1(7):674-677.

［4］張磊，成興波，許麗萍，等.血清脂肪因子CXCL5水平與肥胖和胰島素抵抗的相關(guān)性［J］.江蘇醫(yī)藥，2011，37(9):1038-1040.

［5］Zhen Y，Zhaoyun Z，Jie W，et al.Elevated serum chemokine CXC ligand 5 levels are associated with hypercholesterolemia but not a worsening of insulin resistance in chinese people［J］.J Clin Endocrinol Metab，2010，95(8):3926-3932.

［6］Qatanani M，Lazar MA.Mechanisms of obesityassociated insulin resistance:many choices on the menu［J］.Genes Dev，2007，21 (12):1443-1455.

［7］Walz A，Schmutz P，Mueller C，et al.Regulation and function of the CXC chemokine ENA278 in monocytes and it srole in disease［J］.J Leukoc Biol，1997，62(5):604-611.

［8］Chen L，Yang Z，Lu B，et al.Serum CXC ligand 5 is a new marker of subclinical atherosclerosis in type 2 diabetes［J］.Clin Endocrinol，2011，75(6):766-770.