雙重膜過濾血漿置換治療多發性骨髓瘤伴高球蛋白血癥的臨床觀察

李永新，尹青松

(鄭州市第一人民醫院，鄭州450001;2鄭州大學附屬腫瘤醫院、河南省血液病研究所)

多發性骨髓瘤(MM)是漿細胞克隆性增殖的惡性腫瘤，因漿細胞分泌大量異常的單克隆免疫球蛋白(M蛋白)，使血漿黏度升高，故導致高黏滯綜合征;臨床出現出血傾向、眼底和神經系統損害等改變，引起重要臟器微循環障礙、功能損害甚至死亡，是MM的嚴重并發癥。對此，臨床必須采用血漿置換(PE)與化療聯合治療［1］。新近研究顯示，采用雙重膜過濾血漿置換(DFPP)治療可快速清除MM患者的M蛋白，糾正其微循環異常，改善臟器功能。2008年1月～2011年5月，我們采用DFPP治療MM伴高球蛋白血癥患者22例，療效較滿意。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇同期在兩家醫院收治的MM伴高球蛋白血癥患者22例，其中男7例、女15例，年齡59～86(72.62±6.13)歲。均符合張之南等［2］編著的《血液病診斷及療效標準》中的MM診斷、分型和分期標準，其中臨床分期為ⅢA期16例、ⅢB期6例，均經多部位骨髓穿刺、血清蛋白電泳、免疫固定電泳、血及尿本周蛋白電泳等檢查確診。22例中，IgA型MM 8例、IgG型MM 14例;伴高血壓、冠心病或糖尿病14例;初治7例、復治15例。

1.2 治療方法

1.2.1 DFPP治療 患者入院后先用DFPP治療。采用美國百特公司產CS-3000型PLUS雙針式血細胞分離機、一次性消耗管路、聚砜膜空心纖維型血漿分離器及雙腔透析用導管，PE液為新鮮冰凍血漿及少量5%白蛋白溶液。先經患者股靜脈穿刺建立血管通路，一次性體外循環管路建立體外循環，采用膜性血漿分離法棄去分離的血漿;同步另建外周靜脈通路輸入PE液，其輸入與輸出的體液等量等速;治療時血流量200 mL/min，超濾量25 mL/min。采用全身肝素化抗凝，首劑肝素20 mg于PE前10 min靜注，追加量為10 mg/h;PE前30 min停用肝素，結束后根據情況決定是否應用魚精蛋白對抗。對無高血鈣患者，在PE前及PE過程中靜注葡萄糖酸鈣注射液10～20 mL，預防低鈣血癥發生。PE量每次1 800～2 000 mL，一般2～3 h完成置換過程。

1.2.2 化療 DFPP治療后第2、3天開始化療。本組采用化療方案為MPVC或MP 6例、VAD 14例、VD 2例。MPVC方案為長春地辛3 mg/(m2·d)、環磷酰胺0.4～0.6 g/(m2·d)，第1、8天靜注;MP方案為馬法蘭4 mg口服、3次/d，強的松60 mg/d口服、第1～7天，3周為一療程。VAD方案為長春地辛0.75 mg/(m2·d)、吡喃阿霉素8 mg/(m2· d)，持續靜滴10 h以上，第1～4天;地塞米松20～30 mg/d口服，第1～4天、第9～12天，3周為一療程。VD方案為萬珂1.3 mg/(m2·d)靜滴，第1、4、8、11天;地塞米松10～20 mg/d靜滴，第1、2、4、5、8、9、11、12天?；熯^程中靜脈輸注懸浮紅細胞、白蛋白等對癥支持治療。

1.3 檢測指標 患者行DFPP治療前后均行血漿白蛋白、球蛋白、M蛋白、免疫球蛋白(IgG、IgA)、血沉(ESR)、血紅蛋白(Hb)、纖維蛋白原(Fib)、D-二聚體(D-D)、β2-微球蛋白(β2-M)檢測。其中白蛋白、球蛋白、免疫球蛋白、D-D、β2-M采用羅氏C501機檢測;Hb采用Sysmex XT-1800i機檢測;Fib采用Sysmex CA-7000機檢測;ESR采用手工懸浮沉淀方法檢測;M蛋白采用血清蛋白電泳方法檢測。

1.4 觀察指標 DFPP治療前后，觀察患者的臨床表現改善情況及各檢測指標變化;PE期間監測患者的生命體征變化，觀察其有無過敏、低血壓和低鈣血癥等不良反應。

1.5 統計學方法 采用SPSS13.0統計軟件，計量數據用s表示，治療前后各檢測指標比較用獨立樣本的秩和檢驗。P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后臨床表現改善情況 DFPP治療前22例患者均有納差、乏力、精神萎靡，其中伴頭暈、耳鳴7例，肢體麻木、行走困難4例，嗜睡、胡言亂語2例。治療后其納差、乏力、精神萎靡明顯改善，頭暈、嗜睡、胡言亂語明顯減輕;肢體麻木改善不明顯。本組1例行DFPP治療后球蛋白明顯降低，臨床癥狀明顯改善，但DFPP后第4天出現病情急劇惡化，最終死亡。

2.2 治療前后免疫球蛋白變化 DFPP治療前后，8例IgA型MM患者的血漿IgA分別為(59.18± 9.42)、(30.85±13.38)g/L，14例IgG型MM患者分別為(84.11±16.49)、(49.13±11.42)g/L。IgA型、IgG型MM患者治療前后的血清IgA、IgG水平比較，P均＜0.05。

2.3 治療前后其他檢測指標變化 與治療前比較，22例患者治療后血漿球蛋白、M蛋白、ESR明顯下降(P均＜0.05);Fib、D-D及β2-M下降、白蛋白升高，Hb無明顯變化(P均＞0.05)，見表1。

2.4 不良反應 DFPP治療期間，患者出現皮膚瘙癢、蕁麻疹4例，血小板輕微減少3例，低血壓2例，經調整PE速度后癥狀緩解;未出現嚴重過敏、血小板減少、低鈣血癥及出血等不良反應。

表1 22例患者治療前后的主要檢測指標變化(s)

表1 22例患者治療前后的主要檢測指標變化(s)

注:與治療前比較，*P＜0.05

治療時間 球蛋白(g/L) M蛋白(%) ESR(mm/h) 白蛋白(g/L) Hb(g/L) D-D(mg/L)β2-M(mg/dL)Fib(g/L)治療前 96.13±12.87 58.17±11.65 51.61±15.67 21.62±10.21 109.34±20.60 0.29±0.03 6.23±2.75 3.01±1.85治療后 56.32±8.45* 32.88±9.07* 24.10±9.23* 24.43±11.67 110.94±16.86 0.27±0.02 5.34±2.18 2.83±1.14

3 討論

MM是漿細胞惡性增殖性疾病，多數患者伴有不同程度的高球蛋白血癥及血液高凝狀態。高球蛋白血癥可增加患者的高黏滯血癥，導致微循環血流緩慢、血管壁通透性增強，引起閉塞性微血管病變;其主要臨床表現有頭痛、頭暈、視物模糊、肢體麻木和腎功能損害等，甚者可出現重要臟器出血、心或腦血管梗死和昏迷等嚴重并發癥，危及患者生命。因此，MM伴高球蛋白血癥一經確診，應盡早行藥物治療，抑制免疫球蛋白產生。對病情危重、血黏度增加明顯、藥物治療效果不明顯的患者行PE治療，可迅速清除其血漿異常蛋白、降低血漿黏度，對MM和原發性巨球蛋白血癥引起的高黏滯綜合征療效明顯［3］。

從全血中分離血漿是PE治療最基本的技術要求。近年來，隨著PE技術不斷發展、改進，更多的PE技術達到了選擇性清除血中致病物質的目的。目前，由于模式血漿分離具有操作簡單、安全、污染少等優點，已基本取代離心式血漿分離。相對于單膜PE，采用DFPP行PE療法更具有明顯優勢，它首先用一級膜(血漿分離器)將血液的有形成分與血漿分離開，然后將血漿通過二級膜(血漿成分分離器)選擇性地分離并棄去致病球蛋白，最后將二級膜凈化的以白蛋白為主體的血漿成分及適量的血漿替代品回輸到患者體內。該方法置換液少，且采用少量5%白蛋白生理鹽水混合液［4］及新鮮冰凍血漿的PE液，既不增加太多費用，又可保證凝血因子，還可避免出現低鈣血癥。因此，目前DFPP療法已用于重癥肝炎、高脂血癥、自身免疫性疾病等治療，均取得滿意效果［5～8］。但采用DFPP療法治療MM臨床少見報道。本研究發現，MM伴高球蛋白血癥患者行DFPP治療后，其球蛋白、M蛋白明顯下降，臨床癥狀明顯改善;治療期間偶見皮膚瘙癢、蕁麻疹等過敏癥狀，無出血、血壓明顯波動、低鈣血癥等不良反應，說明該療法安全、有效。

盡管DFPP用于快速清除MM伴高球蛋白血癥安全、療效明顯，但DFPP后必須配合化療;這是因為DFPP治療僅能作為化療奏效前解除高黏滯癥狀的暫時措施，只是機械清除患者體內的病理成分，達到改善癥狀和緩解病情的目的，而不能抑制腫瘤細胞增殖;如不及時聯合有效的抗腫瘤治療可出現反彈，導致病情加劇。文獻報道，PE后因血中病理成分減少可造成負反饋抑制解除，刺激骨髓瘤細胞產生更多的單克隆免疫球蛋白，故導致病情再次加重［9］。本文即發現1例患者行DFPP治療后球蛋白明顯下降，臨床癥狀明顯改善，但DFPP后第4天出現病情急劇惡化，最終死亡。因此，DFPP后隨著微循環改善，配合化療可促進化療藥物滲透;另外，化療可殺傷骨髓瘤細胞，減少M蛋白產生，使PE后患者臨床癥狀明顯改善，對化療藥物的耐受性和敏感性增強，從而增加化療療效，減少化療不良反應發生。PE后依據患者的身體和經濟等情況，及時采用個體化治療方案，可使病情得到有效控制。

總之，DFPP治療可作為MM伴高球蛋白血癥患者改善癥狀的有效治療措施，為MM的有效治療贏得時間。但須注意，PE只能暫時改善患者的臨床癥狀，如果沒有后續及時有效的化療，可能導致病情加重。

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