獸用免疫佐劑的研究進展

高澤乾，孫建男，武 煒，李成會

（唐山師范學院 生命科學系，河北 唐山 063000）

獸用免疫佐劑的研究進展

高澤乾，孫建男，武 煒，李成會

（唐山師范學院 生命科學系，河北 唐山 063000）

佐劑可以增強機體對抗原的免疫應答反應，可以顯著增強疫苗的免疫效果。綜述了在獸用疫苗研究領域中常用的免疫佐劑，并對佐劑的發(fā)展趨勢作了展望。

免疫佐劑；免疫應答；疫苗

隨著現(xiàn)代生物化學技術的飛速發(fā)展，獸用疫苗的研發(fā)獲得了巨大成功，經(jīng)歷了從滅活死疫苗、減毒活疫苗、亞單位疫苗等傳統(tǒng)疫苗到基因工程疫苗、合成肽疫苗、轉(zhuǎn)基因植物疫苗等新型疫苗的演變[1]。新型獸用疫苗與傳統(tǒng)獸用疫苗相比，具有良好的抗原特異性和低毒性，但由于其抗原分子小，純化程度高，疫苗的免疫原性較差。所以應用佐劑來增強疫苗免疫原性或增強宿主對抗原的保護性應答就顯得尤為重要。佐劑是預先或與抗原同時注入體內(nèi)，可增強機體對抗原的免疫應答反應或改變免疫應答類型的非特異性物質(zhì)。佐劑可以改變抗原的物理性狀，延緩抗原的降解和排除；可以刺激抗原遞呈細胞，增強其對抗原的處理和提呈能力；可以刺激淋巴細胞的增殖分化和成熟；可以促進組織細胞或免疫細胞釋放細胞因子。目前在獸用疫苗研究領域應用的佐劑根據(jù)其組成和功能特點可分為：化學類佐劑、微生物類佐劑、表面活性劑類佐劑、中藥類佐劑和細胞因子類佐劑等。現(xiàn)將獸醫(yī)領域中常用佐劑的研究進展情況綜述如下。

1 化學類免疫佐劑

1.1 鋁佐劑

鋁佐劑是一類含鋁元素的無機化合物，主要包括氫氧化鋁、磷酸鋁和明礬。鋁佐劑因其成本低廉，副作用小，因而是目前獸用疫苗研發(fā)中應用最廣泛的佐劑，也是至今唯一被FDA批準可用于人類疫苗生產(chǎn)的佐劑。鋁佐劑的作用機制主要包括兩方面：（1）在黏附抗原后，改變抗原的物理性狀，形成庫效應，延長抗原遞呈細胞（APC）對抗原的攝取、加工、處理的時間，使免疫細胞對該抗原保持長時間高水平的應答。（2）可誘導Ⅱ型免疫應答，通過激活補體，提高MHC-Ⅱ類分子和共刺激分子的表達，從而提高IL-4的mRNA水平和IL-1、TNF和IL-6的表達[2]。鋁佐劑的免疫效果與鋁佐劑的免疫劑量和抗原的類型緊密聯(lián)系：每劑疫苗中鋁佐劑的含量應適宜，含鋁量過高或過低都不合適；根據(jù)抗原的特性，還要在鋁佐劑中加入其他成分，才能誘導更強的免疫應答[3]。

1.2 礦物油佐劑

礦物油佐劑也是應用較為廣泛的佐劑，其作用機制是抗原包被在油相形成的微結構內(nèi)，使之形成貯存庫而緩慢釋放，刺激B淋巴細胞產(chǎn)生抗體。常用的礦物油佐劑主要是弗氏佐劑，它包括弗氏完全佐劑（CFA）和弗氏不完全佐劑（IFA），CFA是將石蠟油、羊毛脂和殺死的結核分歧桿菌混合在一起制成的佐劑，IFA中不含有結核分歧桿菌，其他成分與CFA相同。CFA能夠刺激機體產(chǎn)生很強的體液免疫和細胞免疫應答，但也具有很強的副作用，而IFA活性不如前者，但副作用也較小。除了弗氏佐劑外，白油佐劑的應用也非常廣泛。白油是經(jīng)超深度精制脫除芳烴、硫和氮等雜質(zhì)而得到的特種礦物油品[4]。何海蓉等研究了不同來源的白油佐劑的免疫效力，結果表明3種來源的注射用白油LH、MC、HZ的免疫效力都很好，且黏度較低的LH1～LH4組疫苗免疫后抗體產(chǎn)生時間、維持水平均優(yōu)于MC組、HZ組[5]。

2 微生物類免疫佐劑

2.1 胞壁酰二肽

胞壁酰二肽（MDP）是從分枝桿菌細胞壁中分離得到的具有免疫活性的最小結構片段，具有高活性、低毒性的特點。MDP可以促進淋巴細胞轉(zhuǎn)化和增值，提高多種細胞因子的分泌水平，還可以促進DC表面分子的高效表達，增強對抗原的提呈能力，促進DC的增值與成熟。李曉玲等發(fā)現(xiàn)MDP使DC有明顯的樹突狀突起，細胞表面高表達CD83，CD1a及HLA-DR免疫分子表型，誘導出成熟的DC，并且還發(fā)現(xiàn)MDP能夠協(xié)同細胞因子促進DC的增殖和成熟[6]。

2.2 霍亂毒素

霍亂毒素在黏膜免疫中扮演著重要角色。黏膜免疫是機體免疫預防的重要組成部分，在預防腸道及呼吸道感染中起著重要的作用。霍亂毒素是目前試驗階段粘膜免疫效果最好的佐劑，其增強免疫應答過程的機理已研究的較為清楚。霍亂毒素能促進APC的增值和成熟，增強其對抗原的攝取、加工、處理和遞呈能力，促進分泌多種細胞因子等。霍亂毒素B亞單位為霍亂毒素的無毒亞單位，郭路生等發(fā)現(xiàn)B亞單位顯著增強DC表面分子CD80、CD86的表達，對其免疫學功能有正性調(diào)節(jié)作用[7]。

2.3 CpG

CpG是指一類大部分以非甲基化的胞嘧啶核苷酸和鳥嘌呤核苷酸（CpG）為基元的寡聚體所構成核酸序列，由于這種特征性序列可激活多種免疫細胞，故又被稱作免疫刺激DNA序列。CpG進入機體后，可以加速巨噬細胞、樹突狀細胞的增值與成熟的過程，提高細胞因子的釋放水平，還可以直接激活B細胞，但不可以直接活化T細胞和NK細胞，但能在細胞因子協(xié)助的條件下，增強細胞毒性反應和自然殺傷反應[8]。CpG具有良好的免疫效果，所以可以作為免疫佐劑。景志忠等運用含有CpG基序序列的重組質(zhì)粒作為佐劑來評價其對豬O型口蹄疫病毒抗原的免疫增強效果，結果表明：CpG DNA重組質(zhì)粒與豬口蹄疫滅活病毒抗原疫苗配伍免疫小鼠后，能促進口蹄疫病毒抗原誘導產(chǎn)生較高水平的特異性抗體，其抗體滴度是空載體疫苗對照的2倍；與商品化豬口蹄疫滅活疫苗配伍免疫試驗豬，其增強抗原誘導的特異性抗體滴度最高可達標準疫苗的4倍以上；與病毒純化抗原配伍免疫動物，攻毒后其免疫保護效力的PD50高達13.00，遠高于標準疫苗對照（PD504.69)[9]。

2.4單磷酰基脂質(zhì)A

類脂A是革蘭氏陰性細菌細胞壁脂多糖（LPS）的一部分，可以誘導巨噬細胞發(fā)生炎癥反應。類脂A去掉一個磷酸基團后生成的衍生物即為單磷酰基脂質(zhì)A。Okemoto K等通過測定炎癥細胞因子的分泌量，來研究單磷酰基脂質(zhì)A的免疫效力。實驗中，用單磷酰基脂質(zhì)A免疫小鼠巨噬細胞樣細胞系RAW 264.7和人巨噬細胞樣細胞系THP-1。結果顯示，單磷酰基脂質(zhì)A可以提高TNF-α分泌量[10]。

3 表面活性劑類免疫佐劑

3.1 免疫刺激復合物

免疫刺激復合物（ISCOM）是以脂質(zhì)、皂素為主的復合型佐劑。ISCOM能夠與抗原的疏水部分結合，從而將其親水部位暴露于免疫細胞，將抗原有效地遞呈給抗原提呈細胞，由于抗原遞呈細胞的內(nèi)體小泡和胞質(zhì)溶膠的雙重作用，含ISCOM的疫苗可以通過MHC-Ⅰ和MHC-Ⅱ兩種途徑將抗原遞呈給免疫系統(tǒng)，同時激活CD4+T細胞和CD8+T細胞[11]。ISCOM還可以顯著提高T細胞的增殖、分化，并誘導多種亞型IgG及特異性抗體的產(chǎn)生，引起動物對多種抗原產(chǎn)生高滴度的抗體應答[12]。然而，ISCOM在使用上也存在一些限制性因素，它并不是一種可以和任何抗原都能形成復合體的佐劑，只有那些含有很多疏水基團的抗原或免疫原才能與ISCOM形成復合體，含親水基團多的抗原不適合與ISCOM佐劑混合制備疫苗[13]。

3.2 脂質(zhì)體及病毒脂質(zhì)體

脂質(zhì)體的結構類似生物膜，一般由磷脂和膽固醇形成的雙分子層包被目標物形成的超微球狀制劑。脂質(zhì)體具有以下特點：脂質(zhì)體注入體內(nèi)后能自然聚集到某些組織；脂質(zhì)體可以通過接觸、吸附、吞噬、融合和脂質(zhì)交換等方式與細胞相互作用；脂質(zhì)體可以增加所攜帶藥物對淋巴系統(tǒng)的指向性和靶組織的滯留性，延緩藥物釋放，提高療效；無毒并且還可以降低藥物對正常細胞的毒性[14]。脂質(zhì)體作為傳統(tǒng)疫苗的佐劑效果良好。李成文等研究發(fā)現(xiàn)空腸彎曲菌外膜蛋白亞單位脂質(zhì)體佐劑疫苗，能顯著提高血清抗體水平[15]。脂質(zhì)體作為新型疫苗的佐劑也很成功。張靜等將輪狀病毒DNA疫苗與脂質(zhì)體結合免疫小鼠后，血清IgA水平明顯升高[16]。

病毒脂質(zhì)體是病毒除去其遺傳物質(zhì)后，保留有侵染細胞能力的病毒外殼經(jīng)重組后的類似于脂質(zhì)體的結構。它是一種抗原載體，是在脂質(zhì)體技術上發(fā)展起來的。病毒脂質(zhì)體應用于流感疫苗的研制已取得成功。流感病毒脂質(zhì)體通過受體介導的內(nèi)吞作用，進入組織細胞，然后將封裝于其內(nèi)部的蛋白抗原遞呈給抗原遞呈細胞（APC），進入MHC-Ⅰ類途徑[17]。吳俊東等研究了這種流感疫苗的臨床安全性和免疫原性，結果顯示：試驗組流感疫苗接種后的全身反應和局部反應與進口同類疫苗無差異，臨床安全性良好；免疫后各型抗體陽轉(zhuǎn)率、保護率較高，GTM增長倍數(shù)較多，具有良好的免疫原性[18]。

4 中草藥類免疫佐劑

中藥中有效成份種類繁多，包括多糖類、苷類、黃酮類、生物堿類等等。中草藥有效成份可以通過刺激淋巴細胞增殖，促進細胞因子釋放，促進抗體分泌等多種途徑增強機體對抗原的免疫應答能力。

4.1 蜂膠

蜂膠是蜜蜂從植物中采集的樹脂、花粉及蜂蠟等多種物質(zhì)的混合物，主要含有氨基酸、脂肪酸、多糖及酶類等幾十種生物活性物質(zhì)，具有天然的免疫功能。蜂膠配合抗原注入機體，能刺激免疫系統(tǒng)，促進免疫細胞增殖與成熟，促進細胞因子釋放。蜂膠作為佐劑比常規(guī)鋁佐劑效果明顯。向會耀等作了蜂膠佐劑疫苗和鋁佐劑疫苗對E. coli免疫原性的比較，結果顯示：蜂膠佐劑疫苗保護率比鋁佐劑疫苗高出22%，接種后無不良反應[19]。李成山等研究表明，蜂膠可以顯著提高CD4+T細胞、CD8+T細胞數(shù)量和血清中IL-4含量[20]。鑒于蜂膠佐劑無副作用，免疫效力高，禽霍亂蜂膠疫苗在我國已試用推廣到全國30多個省市區(qū)。

4.2 黃芪多糖

黃芪多糖（APs）是中藥黃芪的主要活性成分之一，易于提取[21]。黃芪多糖主要通過刺激抗原遞呈細胞的增殖分化和釋放細胞因子，來提高機體的免疫力。邵鵬等發(fā)現(xiàn)黃芪多糖能夠上調(diào)DC表面I-A/I-E和CD11c的表達，CD11c是DC的特征性表面分子。另外，黃芪多糖能夠降低DC的吞噬功能，能夠增強DC對IL-12的表達，并且能促使DC在形態(tài)學上更加成熟[22]。黃芪多糖作為免疫佐劑其免疫效果比常規(guī)化學佐劑要好。林樹乾等將黃芪多糖和抗原混合物免疫動物后未見不良反應，且抗原免疫血清抗體比氫氧化鋁和白油-吐溫佐劑組的抗體滴度增加快，幅度顯著增高且抗體維持一個較高水平，而攻毒后家兔白細胞數(shù)和淋巴細胞數(shù)也較氫氧化鋁和白油-吐溫佐劑組增加較多[23]。張訓海等以黃芪多糖配合滅活新城疫病毒免疫雞，發(fā)現(xiàn)黃芪多糖佐劑可以顯著提高抗體的效價和促進脾臟淋巴細胞的增殖[24]。

4.3 當歸多糖

當歸多糖是中藥當歸的主要有效成分，由葡萄糖、阿拉伯糖和少量糖醛組成[25]。張蓉研究了當歸多糖對免疫應答的始動者DC的成熟和功能的影響，發(fā)現(xiàn)當歸多糖不是直接作用于淋巴細胞，而是在體內(nèi)首先作用于非特異性免疫細胞如DC使其得到活化、功能增強，再作用于各種免疫效應細胞；能夠使DC的膜表面分子（CDla、CD86、HLA-DR）的表達增加，間接的對T細胞的活化有一定的影響[26]。

此外，儲岳峰等研究了九種中藥成分對小鼠免疫力的影響，結果表明：人參皂甙、蜂膠黃酮、黃芪多糖、淫羊藿黃酮、淫羊藿多糖都能顯著地直接或協(xié)同ConA刺激脾和外周血淋巴細胞增殖，也能顯著增加LPS誘導的脾淋巴細胞增殖活性和顯著升高體外培養(yǎng)的小鼠脾淋巴細胞產(chǎn)生的IgG水平；當歸多糖能協(xié)同ConA和LPS的誘導活性，提高小鼠脾淋巴細胞體外培養(yǎng)系統(tǒng)的IgG水平；黃芪皂甙能直接和協(xié)同LPS刺激淋巴細胞增殖，板藍根多糖能促進LPS的誘導活性[27]。

5 細胞因子類免疫佐劑

細胞因子是由免疫原或其他因子刺激免疫細胞或其他組織細胞所產(chǎn)生的具有廣泛生物學活性的調(diào)節(jié)因子。根據(jù)其結構和功能，細胞因子可分為白細胞介素、干擾素、腫瘤壞死因子家族、集落刺激因子和趨化因子家族等多種類型。雖然細胞因子的種類很多，但其具有一些共同特點：（1）多為小分子多肽；（2）在較低濃度下既有生物學活性；（3）通過結合細胞表面高親和力受體發(fā)揮生物學效應；四、通過自分泌、旁分泌或內(nèi)分泌形式發(fā)揮作用；五、具有多效性、重疊性、拮抗性或協(xié)同性[28]。細胞因子的生物學活性主要表現(xiàn)在調(diào)節(jié)固有免疫應答、適應性免疫應答、刺激造血和直接殺傷靶細胞等方面。余少鴻等通過研究多種白細胞介素發(fā)現(xiàn)，IL-2、IL-12和IL-18活化NK細胞的能力極強，并能促進NK細胞分泌高水平的干擾素[29]。張楠楠發(fā)現(xiàn)IFN-γ與其受體結合后可激活內(nèi)皮細胞，增強細胞的分泌功能，上調(diào)ICAM-1的表達量；IFN-γ能夠參與大鼠腸黏膜微血管內(nèi)皮細胞的免疫應答和炎癥反應過程并發(fā)揮其相應的調(diào)節(jié)作用[30]。TNF在調(diào)節(jié)適應性免疫，殺傷靶細胞等過程發(fā)揮重要作用。Hiroyuki等通過比較多種不同TNF的免疫應答反應，結果顯示：APRIL、TL1A 和TNF-α可誘導較強的免疫應答反應，而TL1A誘導的應答最為強烈[31]。

6 納米佐劑

納米佐劑是用納米級的粒子材料制成的佐劑。目前應用于佐劑領域的納米材料包括氫氧化鋁、磷酸鈣和殼聚糖等等。納米材料具有比表面積大，吸附催化能力強等特點。與抗原結合后免疫動物，可以提高抗原遞呈細胞對抗原的攝取、加工和提呈能力；誘導抗原通過MHC-Ⅰ途徑產(chǎn)生CD8+T細胞免疫應答；還可以促進組織細胞釋放細胞因子來增強細胞免疫應答。何萍等研究發(fā)現(xiàn)氫氧化鋁納米佐劑均勻性好，可以增強巨噬細胞和樹突狀細胞攝取抗原能力，為實現(xiàn)有效的免疫應答奠定了基礎[32]。Fifis等通過大量的動物試驗證明，羧化聚苯乙烯納米球吸附抗原后免疫動物，主要誘導產(chǎn)生CD8+T細胞免疫應答[33]。宋永煥發(fā)現(xiàn)殼聚糖納米顆粒可以刺激小鼠脾細胞分泌IL-2和IFN-α，引起細胞免疫應答[34]。此外，納米佐劑應用核酸疫苗有其獨特的優(yōu)勢。姜磊等采用新合成的殼聚糖陽離子衍生物顆粒作為PVAX-HBc核酸疫苗的佐劑，發(fā)現(xiàn)這些納米顆粒可以降解脫氧核糖核酸酶Ⅰ，起到保護疫苗DNA分子的作用[35]。

7 結論與展望

免疫佐劑是生物反應調(diào)節(jié)劑中的免疫調(diào)節(jié)劑，非特異性免疫刺激作用是使機體產(chǎn)生保護性免疫應答所必需的基本條件，如果這種作用過度或過強，必然會出現(xiàn)毒副作用。任何一種佐劑都有毒副作用，而且越有效的佐劑常常伴有越嚴重的毒副作用，所以佐劑與疫苗配合使用一定要注意在佐劑的優(yōu)點和其產(chǎn)生的不利反應之間選取一個平衡點。

以上介紹的幾種佐劑是目前獸醫(yī)免疫領域中研究或應用的較為廣泛的佐劑，種類繁多，效果也是確實的，但它們也有一些不可避免的缺點。今后應該在分子免疫水平從先天性免疫及獲得性免疫方面對已知的佐劑作用機理進行進一步深入研究，同時尋找其他高效低毒的新型免疫佐劑。

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（責任編輯、校對：李春香）

Progress in Veterinary Vaccine Adjuvants

GAO Ze-qian, SUN Jian-nan, WU Wei, LI Cheng-hui

(Department of Life Science, Tangshan Teachers College, Tangshan 063000, China)

Adjuvant can improve the body’s immune response to antigen and play an extremely important role to enchance vaccine effect. In accordance with consulting lots of Chinese and English literature, we review the research progress of the vaccine adjuvants commonly used in veterinary and prospect the development trend of the veterinary vaccine.

immune adjuvant; immune responce; vaccine

S825.4

A

1009-9115(2012)02-0045-04

2011-10-28

高澤乾（1988-），男，河北邯鄲人，唐山師范學院生命科學系學生。