胰高血糖素樣肽- 1及其類似物的心血管保護作用研究進展*

王 競

(天津市人口和家庭公共服務中心計劃生育研究所，天津 300191)

胰高血糖素樣肽－1(GLP－1)是一種由腸道內分泌細胞——L細胞分泌的腸促胰島素，腸腔內的營養物質(如葡萄糖、脂肪等)能直接刺激GLP－1釋放。具有促進葡萄糖誘導的胰島素分泌、降低血糖水平、減輕體重等作用，已成為2型糖尿病治療方法研究中的熱點。GLP－1受體(GLP－1R)分布十分廣泛，除了胰腺組織外，還分布于腦、肺、心、腎等器官［1］，其分布的廣泛性也決定了其作用的多樣性。隨著其受體在心血管系統的發現和GLP－1及其類似物的臨床應用，目前GLP－1對心血管系統的保護作用已成為關注的焦點。研究證實GLP－1及其類似物對心血管疾病的作用，包括對血糖、體重、血壓、血脂等心血管危險因素的作用和針對心臟及血管的直接作用，但相關研究還處于探索階段。

1 GLP－1及其受體

1.1 GLP－1的生化特性 GLP－1是由遠端回腸、直腸和結腸的L細胞分泌的一種腸肽激素，其前體為胰高血糖素原(proglucagon，PG)。編碼PG的基因在胰腺α細胞和腸道L細胞內均有表達，但該基因在兩種細胞中的最終加工產物不同。在胰腺、胰高血糖素原被裂解為腸高血糖素相關性胰多肽、胰高血糖素和胰高血糖素原主要片段。腸道L細胞分泌的PG則被裂解為腸高血糖素相關性胰多肽、胃泌酸調節素、GLP－1、插入肽2和GLP－2。GLP－1含有37肽，在腸道中被進一步酶解切除 N端6肽，形成GLP－1(7～37)，80% 的GLP－1(7～37)發生酰胺化，形成GLP－1(7～36)NH2，這兩種形式均具有生物活性［2］。GLP－1的空間構象與胰升糖素相似，其 N端區域是功能區，通過結合(GLP－1R)，發揮促胰島素合成和釋放的作用;C端區域為非功能區域，不能結合GLP－1R，促胰島素釋放作用極弱。

人們最早發現的GLP－1生物學效應是其促進胰腺的胰島素分泌，且呈葡萄糖濃度依賴性。正常人進食后，GLP－1分泌增加，迅速刺激胰島素分泌，有效降低血糖，當血糖恢復正常時，GLP－1就不再刺激胰島素分泌。食物(特別是葡萄糖、脂肪)等能直接刺激GLP－1的釋放［3］。人體空腹血漿中 GLP－1的基礎水平0.4～ 1.4 pmol/L，餐后 30 ～ 60 min內可達10～12 pmol/L，其高峰濃度與進食量及成分密切相關。GLP－1生物半衰期較短，為1 ～1.5 min，體內主要經二肽基肽酶Ⅳ(DPP－4)降解，肝臟代謝，腎臟排泄［4］。

1.2 GLP－1受體 GLP－1R是由463個氨基酸構成的G蛋白耦聯受體，不僅存在于胰腺，也分布于胃腸道、大腦、心、主動脈、腎、肺、外周神經系統等組織器官中。其最明顯的特征是有相對較長的胞外N端序列，通過3對二硫鍵形成一球狀結構域，該區域和7個跨膜區段間通過特定氨基酸殘基之間的相互作用形成復雜的空間構象，在配體結合過程中起著關鍵作用。GLP－1受體分布于多種組織決定了其生物學作用的廣泛性和重要性。GLP－1R途徑是GLP－1發揮生物學功能的主要途徑，通過與細胞膜上GLP－1R結合，激活cAMP為主導的第二信使，活化下游信號分子，從而發揮葡萄糖依賴性降糖作用，GLP－1還能激活胞外信號調節激酶1/2(ERK1/2)、磷脂酰肌醇－3－激酶(PI3K)、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)和蛋白激酶B(PKB)等激酶，增加細胞鈣內流，抑制電壓門控鉀通道開放，發揮其他廣泛而復雜的生理功能［5］。

2 GLP-1及類似物的心血管保護作用

研究證實GLP－1及其類似物對心血管疾病的作用，包括對血糖、體重、血壓、血脂等心血管危險因素的作用和針對心臟及血管的直接作用。

2.1 GLP－1對心血管危險因素的作用 有效降糖是糖尿病治療的重中之重，但低血糖的危害也毋庸置疑，多數降糖藥物除低血糖副作用外，體重增加伴隨血壓升高、低密度脂蛋白膽固醇升高及慢性炎癥發生等都是影響患者預后的重要問題，GLP－1及類似物在降糖治療同時，以其低血糖風險小，同時減輕體重而受到青睞。GLP－1在有效降低血糖的同時，能有效地降低體質量，同時能夠降低血壓、調節血脂、降低胰島素抵抗。

Klonoff等［6］報道2型糖尿病患者連續 36個月使用GLP－1激動劑Exenatide，糖化血紅蛋白平均降低1.1%，體質量下降5.3 kg，三酰甘油降低12%，總膽固醇下降5% ，低密度脂蛋白下降6% ，高密度脂蛋白增加24%。Poornmia等［7］在肥胖、高血壓、糖尿病的大鼠中也觀察到類似現象。Viswanathan等［8］證實，患者使用GLP－1類似物后，三酯甘油降低達26%，C反應蛋白降低達34%，即GLP－1可以改善脂代謝紊亂。研究發現，肌肉和脂肪組織存在 GLP－1受體，給2型糖尿病患者或切除胰腺的犬皮下注射GLP－1，可以明顯提高其胰島素的敏感性。在腫瘤壞死因子α誘導的胰島素抵抗3T3－L1脂肪細胞模型中，GLP－1可通過促進胰島素介導的葡萄糖攝取來改善胰島素抵抗，磷酸化胰島素受體β、胰島素受體底物和糖原合酶激酶3β等因子可能參與其中［9］。研究表明，外周靜脈或腦室內注射GLP－1呈劑量依賴性誘導動物心率增快、血壓升高，該作用通過GLP－1R介導，可被GLP－1R拮抗劑阻滯，但目前在人類使用GLP－1或GLP－1R激動劑均未發現心率或血壓明顯增加，相反，長期使用GLP－1R受體激動劑可以在一定程度上降低收縮壓和舒張壓，而不明顯增加心率［6，10］。另有研究發現，GLP－1在低劑量時表現出雙向作用，即初用時增加血壓，隨后降低血壓，推測該雙向作用緣于代謝產物 GLP－1(9－36)對血管的舒張效應［11］。在高血壓小鼠中，GLP－1類似物可減輕血管緊張素Ⅱ誘導的ERK1/2磷酸化，抑制鈉離子重吸收，從而發揮降血壓作用［12］。在糖尿病患者中，GLP－1類似物能同時降低患者收縮壓3.7 mm Hg和舒張壓2.3mmHg［13］，該作用在3年的隨訪中得到證實( 收縮壓和舒張壓分別降低 3.5 mm Hg 和 3.3 mmHg)［6］，但患者血壓降低與體重降低關系密切，GLP－1及類似物降壓作用是否獨立于其降糖作用還未可知。而LEAD研究已顯示，利拉魯肽(GLP－1類似物制劑，商品名諾和力)可使收縮壓降低2～6 mmHg。第70屆ADA年會發布了LEADTM研討的六項綜合分析結果顯示:使用利拉魯肽的患者，無論同期是否服用降壓藥，第26周時的收縮壓均明顯低于基線值，而使用安慰劑者收縮壓無顯著變化。這說明，利拉魯肽的降壓效果獨立于同期服用的降壓藥物。GLP－1R激動劑能降低糖尿病患者的血壓，一方面可能是繼發于其他心血管危險因素的改善，另一方面可能是由于GLP－1能改善糖尿病患者血管內皮功能。GLP－1能促進利尿及尿鈉排泄，可能也是其降低血壓的原因。

2.2 對心臟及血管的直接作用

2.2.1 GLP－1對血管及血管內皮的作用 血管內皮細胞損傷及功能異常是糖尿病大血管病變的重要因素之一，并且與胰島素抵抗和高血糖關系密切。GLP－1不僅可以通過作用于心血管的相關危險因素間接改善內皮細胞功能，還能直接作用于內皮細胞改善內皮細胞功能。

GLP－1及其類似物具有GLP－1R依賴性改善血管內皮功能作用，可依賴NO和非 NO途徑，作用于血管內皮細胞和平滑肌細胞，上調一氧化氮合酶(NOS)，增加NO產生，從而減輕頸動脈內膜增生，改善內皮細胞活性［14］。Arakawa 等［15］發現，GLP －1 類似物艾塞那肽處理ApoE－/－小鼠，能通過 cAMP/PKA途徑抑制TNF－α、MCP－1 mRNA的表達，可減少單核巨噬細胞向血管內膜聚集，改善動脈硬化斑塊。Murthy等［16］研究發現，艾塞那肽可以上調 NOS，減輕大鼠頸動脈內膜增生，且該作用不依賴其降糖作用。糖基終末化產物(AGE)及受體(RAGE)常導致內皮損傷，Yuji等報道GLP－1可以抑制人臍靜脈內皮細胞糖基化終末產物受體(RAGE)基因表達［17］，改善血管內皮功能。GLP－1可以活化腺苷酸激酶脂肪酸活化酶(AKT)［18］，通過 AKT刺激內皮細胞的 NO合成酶，減少氧化應激，直接改善異常的血管內皮功能。Nystrom等［19］已經證實，冠狀動脈的內皮細胞有GLP－1受體的表達，在患有冠狀動脈疾病的2型糖尿病患者中，使用GLP－1可以使內皮功能障礙得到改善。有學者［20］發現，GLP－1可增加非糖尿病患者前臂動脈內皮依賴的血流。然而 Nystrm等［19］研究表明，GLP －1對2型糖尿病患者有相似的作用，但不能明顯影響健康受試者的動脈血流。Sokos等［21］用 GLP－1治療心力衰竭，發現GLP－1治療后患者心排血量明顯增加，而血壓無明顯變化，證實 GLP－1能引起外周血管舒張。

GLP－1還可以通過抑制炎癥因子表達、減輕炎癥反應和對內皮細胞的凋亡而改善內皮功能。研究顯示，利拉魯肽可稀釋 TNF－α和輕度高血糖血癥(10 mmol/L)介導的PAI－1和人血管內皮細胞(hVECs)上的血管細胞黏附分子的表達，減輕炎癥反應，改善內皮功能［22］。GLP－1及其類似物能減少核因子－κB(NF－κB)轉位，降低高敏 C反應蛋白(hs－CRP)水平，抑制血管細胞黏附分子－1(VCAM－1)、腫瘤壞死因子 －α(TNF－α)、單核細胞趨化蛋白 －1(MCP－1)、血漿纖溶酶原激活物抑制物－1(PAI－1) 等炎癥因子表達［17，23－24］，該作用已在人血管內皮細胞、臍靜脈內皮細胞和ApoE轉基因小鼠中得到證實。利拉魯肽(300μg/kg)處理 ApoE－/－小鼠 4周，可見內皮功能顯著改善，優于對照。對油紅O染色ApoE－/－小鼠胸主動脈和主動脈弓觀察，利拉魯肽組小鼠動脈粥樣硬化損傷減輕，提示GLP－1類似物可能減緩動脈粥樣硬化進展［21］。

2.2.2 GLP －1對心臟的作用

2.2.2.1 GLP－1對心臟結構和功能的作用 GLP－1通過受體作用于心肌細胞，對維持心肌正常的結構與功能有著重要作用。Nikolaidis等［25］在快速起搏構建的擴張型心肌病犬模型中，持續48 h靜滴 rGLP－1，在增加心肌對葡萄糖的攝取及胰島素敏感性同時，發現GLP－1能顯著增加心輸出量、左室壓力變化速率，顯著改善左室收縮與舒張功能。Poornima等［26］給心力衰竭的高血壓大鼠腹腔注射GLP－1，3個月后能改善大鼠生存率、提高心臟收縮功能，增加心肌葡萄糖攝取，減少心肌細胞凋亡。敲除GLP－1受體后，大鼠左心室室壁明顯增厚，左室舒張末期壓力增加并表現出心肌收縮功能受損［27］。在人體試驗中發現:GLP－1及類似物亦能改善心力衰竭患者心肌舒張功能，增加左室射血分數，提高心肌最大氧耗。Sokos等［21］在對糖尿病或正常血糖并發嚴重心力衰竭患者的單中心非隨機研究中發現，在正常心力衰竭治療基礎上加用GLP－1治療5周，12名患者的左室射血分數、心肌最大氧耗，以及生活質量都得到明顯改善。Thrainsdottir等［28］報道，6名2型糖尿病并發慢性心力衰竭患者使用GLP－1治療3 d，心臟舒縮功能均有改善趨勢。上述作用系GLP－1對心肌直接作用還是因外周血管阻力降低所致的間接作用，尚有待進一步研究。GLP－1及其類似物改善心力衰竭作用，可能與增加心肌葡萄糖攝取［29］、改善胰島素敏感性、促進 Akt表達、抑制caspase－3活性、減少心肌細胞凋亡相關［30］。國內邊云飛等［31］研究結果，GLP－1可以逆轉高糖所致的心室肌細胞氧化應激損傷及凋亡，對心室肌細胞起保護作用;PI3K－Akt通路的抑制劑LY294002可以阻斷GLP－1對心室肌的保護作用，提示PI3K－Akt通路是GLP－1發揮保護作用的途徑之一。

2.2.2.2 GLP －1 對抗缺血/再灌注損傷的作用 心肌缺血/再灌注是急性心肌梗死中最主要的病理生理過程，體內及體外動物試驗均已證實，GLP－1能降低再灌注后乳酸鹽生成、減少梗死面積、提高室壁運動的恢復，還可促進心肌缺血后左室功能的恢復，減少心肌缺血/再灌注引起的損傷。

在缺血再灌注乳鼠心肌模型中，心肌缺氧30min前輸注GLP－1可顯著降低乳酸脫氫酶、細胞凋亡率和caspase 3等心肌細胞損傷的指標［30］。研究證明，GLP－1這種心肌保護作用，是通過啟動 PI3K/AKT和MAPK介導的抗細胞凋亡作用來實現的［30］。Bose等［32］在大鼠在體及離體心臟缺血再灌注模型中發現，缺血前給予GLP－1治療直至再灌注結束，可以顯著增加BAD磷酸化，減少心肌梗死面積。該作用能被GLP－1R拮抗劑 Exendin(9－39)、cAMP抑制劑Rp－cAMP、PI3K抑制劑LY294002以及 P42/44MAPK抑制劑 UO126阻斷，提示GLP－1保護缺血心肌的機 制 可 能 與 GLP－1R、cAMP、PI3K、MAPK 等信號通路相關。Nikolaidis等［33］的研究表明，GLP－1可以減輕短暫冠狀動脈閉塞動物的局部心肌收縮功能障礙，改善左室舒張功能。Noyan－Ashraf等［34］用利拉魯肽給糖尿病及正常小鼠心肌梗死前進行預處理，腹腔注射7d，發現利拉魯肽能增加糖原合成激酶3β的磷酸化水平，上調過氧化物酶體增殖物激活受體 β/δ(PPARβ/δ)、核因子相關因子－2和血紅素加氧合酶－1(HO－1)等基因表達，從而改善左室功能，減少心肌梗死面積，以及小鼠心肌梗死后心臟破裂的發生。GLP－1及其類似物在人體缺血性心臟病中的報道較少，各項研究的病例數有限。Nikolaidis等［35］用 GLP－1治療伴有嚴重收縮功能障礙心肌梗死血管成形術后患者，其左室射血分數、缺血帶局部及總體室壁的運動評分指數均得到明顯提高。Sokos等［36］對20例接受冠狀動脈旁路移植的冠狀動脈粥樣硬化性心臟病并發2型糖尿病患者術前12 h至術后48 h給予GLP－1，結果發現大大減少了大劑量胰島素需要量，血糖控制良好，同時正性肌力藥物及血管活性藥物使用量減少。GLP－1對缺血/再灌注的心肌保護機制尚不完全清楚。目前認為，此作用獨立于血糖和血胰島素水平等因素之外，通過心臟GLP－1R而發揮作用。GLP－1可以提高缺血/再灌注后心肌葡萄糖攝取、促進糖酵解、降低非酯化脂肪酸、抑制心肌細胞凋亡。另有研究發現，GLP－1可通過GLP－1受體依賴性和非受體依賴性途徑促進缺血/再灌注后心室功能的恢復［12］。

3 總結和展望

綜上所述，GLP－1及其類似物具有十分重要的心血管保護作用，經 GLP－1R和(或)非受體途徑作用于心肌、血管、內皮，除減低心血管危險因素外，尚具有增心肌葡萄糖攝取，改善內皮功能，減少心肌梗死面積，抗炎癥及抗動脈硬化，抑制血管內皮、心肌細胞凋亡等作用。但其在心血管疾病中的具體作用機制尚不明確。探索GLP－1及其類似物的心血管保護作用將為今后治療糖尿病心肌病及心血管疾病提供一種新方法。

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