失匹配負波發生原理及臨床應用

李寶環 綜述 李富德 林鵬 審校

失匹配負波(MMN)是一種皮層事件相關電位，主要反映大腦對變異刺激信號的自動處理功能，是一種自動識別、分析的前注意加工過程。MMN誘發方式與P300相同，采用的是被動的Oddball模式，不同的是MMN反映與任務無關的自動加工過程。其為在連續相同的標準刺激中加入一種偏差刺激,在N1后出現一個更為偏向負側的小波，常于刺激后150～300 ms之間出現。1978年，Naatanen等在研究聽覺事件相關電位時首先發現并報道了MMN，其后，在神經科、精神科、康復科及心理科等領域得到了廣泛的研究和應用。由于MMN的基礎和臨床研究主要是通過聽覺系統來完成，所以MMN頗受耳科學者的關注，本文將國內外關于MMN基礎及在耳科臨床的應用研究綜述如下。

1 MMN的產生機制

MMN的產生機制主要有兩種學說，即適應性假說和記憶痕跡假說。

1.1適應性假說 該假說認為MMN的形成是因為標準刺激使產生N1的特定聽皮層的神經元迅速產生適應，偏差刺激誘發產生的波形為衰減或延遲的N1波。有研究認為N1存在兩個神經源，分別位于顳葉皮層后部(posterior)和顳葉皮層前部(anterior)，所產生的N1有兩個亞成分，分別為N1p(峰潛伏期為85 ms)和N1a(峰潛伏期為150 ms),標準刺激使兩種神經元發生適應，但N1p相對更易產生適應，所以當偏差刺激傳入到兩種神經元時，引出的N1a波形更明顯，即在刺激開始后150 ms產生一個偏向負側的波形[1,2]。Javitt等[3]在對猴的實驗中發現，重復的標準刺激能增強突觸后神經元γ-氨基丁酸(GABA)的抑制作用，而相對減弱偏差刺激的抑制作用；當偏差刺激傳入后使部分神經元受抑制、部分門冬氨酸受體通道開放的突觸后神經元被激活，從而產生MMN，這一研究支持該假說。而Winkler[4]、Yabe[5]、Atienza[6]和N??t?nen等[7]的研究否定了該假說，他們認為：①MMN的潛伏期和持續時間與N1不相符；②適應性假說不能說明睡眠、刺激缺失及昏迷狀態下不出現N1，而MMN波形能夠被引出；③偏差刺激強度突然降低也能引出MMN；④引出MMN與N1的頭皮電極的分布不同；⑤等價電流偶極子(equivalent current dipole，ECD)模型研究發現MMN的顳葉神經元比N1更靠前，且MMN存在第二個神經源-額葉[4～7]。

1.2記憶痕跡假說 Naatanen等[8]研究認為標準刺激多次重復(大于10 s，記憶產生的時間)出現，在大腦的特定部位形成記憶痕跡，隨后傳入的新的刺激與形成的記憶痕跡比較，該過程是大腦對刺激進行不依靠注意的自動加工過程，標準刺激與記憶痕跡匹配，不產生MMN，偏差刺激與記憶痕跡不匹配，產生反應，出現MMN。另外，該假說認為MMN的產生不僅僅與偏差刺激與記憶痕跡比較的瞬間過程有關，還與標準刺激的輸入過程密切相關，所以認為MMN的產生包括以下幾個過程[9]：①對標準刺激在前注意階段進行分析；②在大腦的特定部位產生記憶痕跡；③偏差刺激與標準刺激形成的記憶痕跡之間的比較。目前，該假說獲得了國外學者的肯定和支持，他們認為：①沒有標準刺激就不會產生MMN；②適當縮短刺激的持續時間和刺激間隔及適當降低刺激強度均可引出MMN；③復雜刺激中的一個成分的缺失、快速出現的一系列的刺激中出現缺失或者成對的重復刺激中一個成分缺失都可引出MMN[10～12]。

2 MMN的神經起源

MMN的神經起源被認為是在顳葉聽覺皮層及額葉，顳區皮層的不同區域對聲音的辨別有著不同的作用，Kropotov等[13]研究發現41區對聲音頻率的改變較為敏感，表明該區的神經元回路主要負責對聲音的特征進行分析，而42區記錄到的ERP則很明顯地受刺激率的影響，可能該區主要負責記憶痕跡的形成，聽覺聯想皮層(22區)主要對偏差刺激產生特異反應。Opitz等[14]采用ERPs和fMRI等方法研究發現成人右側額下回的島蓋部為MMN的發生源，顳區聽覺皮層主要對偏差刺激進行檢測、分析和加工，最終在額區產生MMN。

3 MMN的采集方法

與P300相同，被動的Oddball模式為最常采用的模式，即在一組重復出現的標準刺激中隨機插入物理特征不同的偏差刺激，一般標準刺激出現的概率為80%～90%，偏差刺激出現的概率為10%～20%。刺激信號可為短純音、元音或輔音、音樂聲、言語聲等，其中，標準刺激持續的時間須足夠長(2～10 s,與在聽皮層產生記憶的時間1.5～4 s相符)。偏差刺激可以為與標準刺激在持續時間、頻率、強度、聲源位置、亮度、密度及噪聲級等不同的刺激。整個測試過程要求受試者處于清醒狀態(雖然睡眠與清醒狀態均可產生MMN，但兩種情況下產生MMN的機制不同)，另外，要求受試者不要注意刺激聲，以減少不同個體對刺激關注程度及意識分辨力存在差異的影響。有研究在給予聲刺激的同時，要求受試者觀看一段無聲電影片段或無聲卡通片(有字幕，無聲音)[15,16]，并告之試驗后要回答與該電影片段內容有關的一些問題，以使受試者專心觀看影片，也可以要求受試者閱覽報紙或雜志等，以分散其對刺激聲的注意力。該測試需要在隔聲、室溫25℃左右的環境中進行，MMN的獲取是通過從偏差刺激產生的波形中減去標準刺激產生的波形，測量指標為潛伏期、波幅及持續時間等。

4 影響MMN的因素

①刺激間隔的改變可以影響MMN 有報道顯示當刺激間隔恒定1.2 s時, 可產生十分清晰的MMN, 當刺激間隔改為4.8 s時卻不產生MMN；②偏差刺激較標準刺激的頻率偏差程度增大，可使MMN 潛伏期提前,波幅增高；③睡眠與覺醒狀態均能引出MMN，但兩種狀態下MMN的產生過程不同，導致引出的MMN的數量、潛伏期及波幅不同[9]，如Csepe等[17]在貓的慢波睡眠中檢測到一個減弱的MMN；④藥物、煙酒等也可影響MMN。勞拉西泮可對MMN產生影響，表現為波幅下降，強度差異MMN潛伏期延長。酒精對無意識的注意力產生影響，使MMN的波幅降低[18]；⑤環境的溫度變化也可影響MMN，表現為波幅下降，提示熱暴露可能對前注意加工過程產生影響，因此，MMN也可以作為在熱環境中評估認知功能的一個可靠指標[19]。

5 MMN在耳科臨床的應用

5.1感音神經性聾 感音神經性聾的病變位于螺旋器的毛細胞、聽神經或各級聽中樞。很多聽力學檢查方法已被廣泛用于其定位研究，如畸變產物耳聲發射(DPOAE)能夠定位病變位于耳蝸外毛細胞，聽性腦干反應(ABR)能夠定位病變是否位于聽神經至外側丘系，40Hz相關電位能夠定位腦干上部、中腦及丘腦的病變，但對于聽覺皮層的病變幾乎沒有檢查能夠覆蓋。MMN的產生與聽覺皮層以及相關區域對刺激變化的加工處理有關,可以客觀反映聽覺皮層的功能狀態。Kraus等[20]研究發現感音神經性聾對/da/-/ga/的應答中能否引出明顯的MMN與受試者的言語辨別率有關；Oates等[21]在研究感音神經性聾對大腦皮層相關電位的影響中發現，只有當聽力損失大于60 dB時，MMN的波幅才下降，而中度感音神經性聾即可導致MMN潛伏期延長，表明對于感音神經性聾患者聽皮層的變化MMN潛伏期比波幅更敏感。馬峰杰等[22]在研究中重度感音神經性聾的MMN的特征后得出結論，與正常人相比，感音神經性聾患者的MMN潛伏期延遲，而波幅變化無統計學意義，其原因可能為波幅易受注意狀態及患者配合程度的影響。

5.2助聽器效果評估 助聽器效果的評估包括可接受噪聲級測試[23]，真耳測試、聲場下純音測試、言語可懂度測試、問卷調查、助聽器效果評估簡表等，這些檢測或評估方法均需患者配合才能完成，而MMN不受患者的注意及主動反應能力的限制，是客觀的檢查方法，它反映受試者對刺激聲的辨別能力及聲音經聽覺通路傳導后初級聽皮層與額葉的功能狀態[24]，對于不能配合的成人及因年齡較小而不能配合的兒童有很重要的臨床意義。Korczak等[25]提出助聽器的應用提高了耳聾患者MMN的檢出率，尤其是極重度感音神經聾患者，佩戴助聽器一段時間后MMN潛伏期較佩戴前縮短，波幅增大，但與正常人相比其潛伏期仍延長，波幅較低，這可能與佩戴助聽器后的言語辨別率不能恢復到正常水平有關。McGee等[26]研究發現佩戴助聽器后，言語辨別力好的患者能夠引出明顯的MMN。因此認為MMN可以作為佩戴助聽器后助聽效果的客觀評估指標之一。

5.3人工耳蝸植入效果評估 目前，人工耳蝸植入術后效果的評價大多應用IT- MAIS(嬰幼兒有意義聽覺整合量表)、噪聲下言語識別率[27]等方法，這些都是主觀性評估指標。研究發現人工耳蝸植入者也能引出MMN波形，但波幅較正常人低，且效果越差波幅越低[28]。有學者研究發現，大部分人工耳蝸植入者的MMN的潛伏期提前，這與人工耳蝸植入術后聲音傳導通路發生變化有關；少部分人工耳蝸植入者的MMN潛伏期相對延遲，這與聽覺中樞對人工耳蝸提供的語義層面信息的加工相對困難有關[29]。因此在臨床上可以用MMN來對人工耳蝸植入術后康復效果進行客觀評價，提供具有可比性的信息。Ponton等[30]研究認為MMN可為聽覺系統發育的關鍵時期提供有效的干預依據。3.5歲以前植入人工耳蝸的兒童在植入后6個月MMN潛伏期趨于正常，7歲時植入者則表現為MMN潛伏期永久性延遲，3.5～7歲兒童的結果尚不明確，這些研究可以為臨床在感音神經性耳聾聽覺系統可塑性更強的時期進行干預提供了依據[31]。

5.4傳導性聾 Ceponiene[32]等對腭裂嬰幼兒的MMN研究中發現，與同齡正常兒童相比，腭裂患兒中耳炎的發生率較高，MMN的波幅低；腭裂裂隙越靠后，MMN波幅越低。其原因可能為唇裂和唇腭裂患兒的短期記憶功能障礙，導致產生的MMN波幅較正常兒童低，尤其在單純的腭裂患兒中更顯著；另外，與唇腭裂的人相比，單純腭裂嬰兒的MMN潛伏期更短，但純音聽閾在這項研究中沒有作為評估指標，因此尚不能確定這些結果與聽力及更高級的聽覺中樞的關系，但至少是相關的。

5.5聽神經病 聽神經病(AN)是近年來為人們所認識的一種有特殊表現的感音神經性聾,其聽力學表現為:①純音聽閾為雙側對稱的低頻聽閾升高為主的感音神經聾；②鼓室導抗圖為A型曲線,同側及對側鐙骨肌反射消失；③ABR引不出或嚴重異常；④耳聲發射正常；⑤言語識別率差[33]。常用的主觀和客觀測聽(如：純音聽閾、耳聲發射、聽性腦干反應)結果與言語識別率均無相關性，故客觀預估患者言語識別能力非常重要。Kumar等[34]研究發現AN患者通過行為辨別力對刺激的微小改變不能分辨，但可誘發MMN，因為在行為辨別力中刺激的初始信號起著非常重要的作用，而刺激的更多成分在MMN的誘發中起著重要的作用。AN患者聽覺皮層的加工能力較差，而后者與言語辨別力有關。郭明麗等[33]研究聽神經病患者MMN的特征及其與最大言語識別率的關系，發現AN患者MMN的潛伏期較正常對照組延長，認為是聽覺通路存在障礙所致；MMN在預估AN患者言語辨別能力方面有一定意義，但具體的定量關系尚未明確。隨著研究的不斷深入，MMN有望用于不同類型聽力損失者(包括聽神經病)言語識別功能的預測和評估，為選擇治療和康復措施、評價治療和康復效果提供依據。

5.6老年性聾 傳統觀點認為，老年性聾是由于年齡增長，人的聽覺系統不斷衰老、退化的結果，是人體衰老的一種自然現象[35]，而老年性聾的典型表現主要為言語識別力下降，這種現象并非單純聽覺系統衰老所致，同時可能與聽覺中樞對刺激信號微小變化的自動加工功能減弱有關，而MMN能夠對該功能進行檢測，其結果與年輕人相比必然存在差別。Sibylle等[36]研究發現老年性聾者言語辨別率差的原因可能為其時間辨別力差，即對間隔覺察的敏感性下降，他們利用間隔覺察模型進行研究，發現間隔9 ms的刺激可被年輕受試者分辨出來，而老年受試者則需要間隔15 ms才能夠辨別出來，而老年受試者相同時間間隔的刺激引出的MMN的波幅低，潛伏期延長。Buranelli等[37]研究顯示當給予短純音作為刺激信號時，老年受試者與年輕人所引出的MMN差別無統計學意義，而當給予復雜的刺激(如頻率和持續時間不同)時，老年性聾患者的MMN潛伏期延長，波幅減低，其結果有統計學意義。

5.7言語或聲音辨別能力訓練效果評估 MMN能夠監測聲音或言語辨別力的變化情況。N??t?nen等[38]研究發現通過行為辨別力能夠辨別出刺激中的微小變化的受試者能夠引出MMN，而刺激的微小變化不能引出MMN的受試者通過行為辨別力也不能辨別出這種微小變化，當針對這種微小變化經過一段時間的訓練之后，能夠引出MMN。Menning等[39]通過訓練德國受試者分辨日語中mora的持續時間，隨著訓練時間的延長，受試者MMN的波幅逐漸增大，潛伏期逐漸縮短，但較以日語為母語的受試者的波幅低，潛伏期長。另外，訓練還對神經起源的部位產生影響，Kujala等[40]在研究訓練對Morse碼音節變化的影響中發現，訓練前Morse碼音節變化所引出的MMN在母語優勢半球的對側半球，而在3個月的訓練后，二者發生在同側，這說明，經過訓練后Morse碼音節的記憶痕跡可能已經變成了自然語言的固有的痕跡。

目前，對于MMN的研究不僅利用聽覺刺激，還有采用軀體感覺、嗅覺、視覺或幾種方式組合等形式[41～43]，使MMN在臨床中的應用范圍得到了更大的擴展，但由于其較易受各種條件影響，如受試者個體之間可能存在心理生理功能差異、刺激聲或其他參數的不同導致所得結果無法統一、嬰幼兒聽皮層可塑性較強導致誘發的MMN不穩定等，其應用受到了一定的限制[30,44]。但是隨著檢測技術的不斷發展，學者們提出方法來克服這些不穩定因素，Naatanen等[45]提出最優化模式刺激，即利用聲音的頻率、強度、持續時間、聲源定位以及間隔的不同來誘發MMN，使其更穩定等。相信通過對MMN研究的不斷深入定將會在臨床中發揮更廣泛的作用。

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