中西醫結合治療頑固性口腔黏膜潰瘍的臨床對比研究

莫清波

（廣西醫科大學附屬第九醫院／廣西北海市人民醫院口腔科 536000）

頑固性口腔黏膜潰瘍是指反復發作或持續存在、經常規治療3個月以上療效欠佳或加重的一類口腔黏膜潰瘍性疾病包括重型口瘡（major aphthous ulcer，MaRAU）、口炎型口瘡（herpetiform ulcer，HU）、白塞氏病（B′ehcet′s disease，BD）、口腔多形紅斑（oral erythema multiforme，OEM）、口腔扁平苔蘚（oral lichen planus，OLP）、口腔盤狀紅斑狼瘡（discoid lupus erythematosus，DLE）。病因大多不清楚，病情常遷延不愈，給患者帶來無休止痛苦，迄今為止，仍沒有特效的治療方案，臨床治療上較為棘手。由于此類疾病可能與免疫功能失調有關，作者進行了中西醫免疫治療的臨床對比研究，以探索一種較好的治療方法，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇1994年6月至2010年1月到本院就診的頑固性口腔黏膜潰瘍患者216例，其中男96例，女120例。MaRAU 42例，HU 18例，其中男34例，女26例，年齡19～45歲，反復發作史1～8年，發作頻率（2±0.5）次／月，本次發作期最短1周，最長3個月，口內潰瘍數1～10個不等，潰瘍直徑0.5～33mm不等，經常規治療3個月以上效果欠佳［1］。BD 30例均符合1990年BD國際研討會提出的診斷標準［1］，男11例，女19例，年齡26～64歲，病程1～10年，30例均為急性發作期，均有口腔及外生殖器潰瘍。9例伴有結膜炎，11例伴結節性紅斑，10例皮膚針刺試驗陽性。口腔潰瘍反復發作史1～10年，發作頻率（1±0.5）次／月，本次發作期最短1周，最長3個月，口內潰瘍數1～6個不等，潰瘍直徑2～5mm不等。外生殖器潰瘍1～3個不等，經常規治療（包括糖皮質激素）［1］3個月以上效果欠佳。OEM 26例，診斷標準參照文獻［1］，其中男15例，女11例，年齡23～58歲。反復發作史1～6年，發作頻率（1±0.2）次／月，本次發作期最短1周，最長3個月，5例伴虹膜狀紅斑。經常規治療［1］3個月以上效果欠佳。經病理

確診DLE患者38例，其中男12例，女26例；年齡23～58歲。病程最短9個月，最長15年。均為糜爛型，病損發生在下唇16例，上唇14例，上、、下唇同時發生8例，僅有口腔黏膜病變而不伴有皮膚損害，潰瘍直徑0.5～0.8mm不等。經常規治療（包括氯喹、糖皮質激素）［1］3個月以上無效。經病理確診OLP患者62例，其中男24例，女38例；年齡23～58歲。病程最短8個月，最長15年，病損在兩個部位或以上，均為糜爛型或萎縮型。經常規治療（包括氯喹、糖皮質激素、抗真菌藥物）［1］3個月以上效果欠佳。

1.2 病例選擇

1.2.1 納入標準 （1）未使用過沙利度胺；（2）經常規治療方法治療3個月以上療效欠佳或加重；（3）無其他全身系統性疾病；（4）無其他口腔黏膜病及嚴重牙周病。

1.2.2 排除標準 （1）未來6個月有生育計劃的女性；（2）有潑怪松、沙利度胺、左旋咪唑禁忌證；（3）燥熱體質者；（4）脾胃虛寒者；（5）實證中滿腹脹者；（6）感冒未痊愈、咽喉炎很重者；（7）駕駛員和操作機器的工人。

1.3 方法 把各種病例隨機分為實驗組和對照組，數量各一半。

1.3.1 實驗組（108例） （1）用藥方案：潑尼松（P）5mg／片，15mg潑尼松標記為P3；沙利度胺（T）25mg／片，50mg沙利度胺標記為T2，依此類推。用藥量為（P3＋T2），1次／日2周；（P2＋T1），1次／日2周；（P1＋T1），1次／日1周；（P1＋T1），每隔1天1次；（P1＋T1），每隔3天1次6周。療程3個月，隨訪15個月，記錄結果。（2）左旋咪唑的應用：體質量31～50 kg，左旋咪唑每天總量100mg；體質量51～70kg，左旋咪唑每天總量150mg；體質量大于70kg，左旋咪唑每天總量200mg。左旋咪唑片每次50mg，連服3d，停藥7d，12周為1個療程。用藥期間密切觀察血白細胞總數。（3）中藥治療：黃（北）芪12 g、枸杞6g、紅棗6g、人參或黨參6g、刺五加6g、當歸6g、藿香12g。作法：將上述藥物加3碗水，以小火熬煮，煮成2碗水飲用，3～4次／日。口干舌燥者，可另加麥門冬6g、熟地6g，老人可加杜仲6g；冬蟲夏草6g（若太貴加3g也可）；還可根據實際情況加入提高免疫功能中藥，頭痛、咳嗽加青黛5g、甘草12g；如咽喉不適，疼痛加龍葵12g、白花蛇舌草15g；小便不暢或小便少加白花蛇舌草15g、豬苓9g、龍葵12g；腰膝酸軟，須發早白加女貞子9g；此外還可加甘草12g調和諸藥。

1.3.2 對照組（108例） 用藥方案：潑尼松（P）5mg／片，15 mg潑尼松標記為P3；沙利度胺（T）25mg／片，50mg沙利度胺標記為T2，依此類推。用藥量為（P3＋T2），1次／日2周；（P2＋T1），1次／日2周；（P1＋T1），1次／日4周；（Pl＋T1），每隔1天1次4周；療程3個月，隨訪15個月，記錄結果。

1.3.3 正常對照組（30例） 為便于血中腫瘤壞死因子－α（TNF-α）、白細胞介素6（IL-6）、白細胞介素8（IL-8）水平與實驗組進行分析，另設正常對照組（健康獻血員）30例，其中男12例，女18例，年齡32～65歲。

1.3.4 TNF-α、IL-6、IL-8水平檢測 參照文獻［2］。

1.4 療效評定標準

1.4.1 MaRAU、HU療效評定標準 參照文獻［1］。

1.4.2 BD療效評定標準 痊愈：經治療1年以后癥狀、體征完全消失。顯效：經治療癥狀、體征基本消失，口腔黏膜總間歇時間延長且總潰瘍數減少。有效：經治療癥狀、體征改善，口腔黏膜總間歇時間延長或總潰瘍數減少。無效：經治療癥狀、體征無明顯好轉，口腔黏膜總間歇時間無改變且總潰瘍數無改變。

1.4.3 OEM療效評定標準 痊愈：無自覺癥狀，皮膚、黏膜病變完全消失，1年以上無復發。顯效：自覺癥狀、皮膚病變好轉，黏膜病變消失60%以上。好轉：自覺癥狀、皮膚病變稍改善，病變區面積消失不足60%。無效：自覺癥狀、皮膚病變無變化或加重，病變區無變化或加大。

1.4.4 DLE療效評定標準 痊愈：無自覺癥狀，黏膜病變完全消失，1年以上無復發。顯效：自覺癥狀好轉，糜爛愈合，黏膜病變消失60%以上。好轉：自覺癥狀稍改善，糜爛面愈合或縮小，病變區面積消失不足60%。無效：自覺癥狀無變化或加重，病變區無變化或加大。

1.4.5 OLP療效評定標準 參照中華口腔醫學會口腔黏膜委員會于2005年公布OLP療效評價試行標準進行評估，參照文獻［1］。

2 結 果

2.1 臨床療效

2.1.1 中西醫結合治療42例 MaRAU、18例 HU，30例BD臨床療效 實驗組與對照組比較，差異有統計學意義（P＜0.01），見表1、2。

表1 42例 MaRAU、18例HU、30例BD治療3個月后的近期療效［n（%）］

2.1.2 中西醫結合治療26例OEM、DLE38例臨床療效 實驗組與對照組比較，差異有統計學意義（P＜0.01），見表3、4。

2.1.3 中西醫結合治療62例OLP臨床療效 實驗組與對照組比較，差異有統計學意義（P＜0.01），見表5、6。

表2 42例MaRAU、18例HU、30例BD治療1年后的近期療效［n（%）］

表3 26例OEM、DLE38例治療3個月后的近期療效［n（%）］

表4 26例OEM、DLE38例治療后1年的近期療效［n（%）］

表5 62例OLP治療3個月后的近期療效［n（%）］

表6 62例OLP治療1年后的近期療效［n（%）］

2.2 免疫學檢查結果 治療后3個月后血清 TNF－α、IL-6、IL-8水平見表7。

表7 治療后3個月后血清 TNF-α、IL-6、IL-8水平

2.3 治療安全性評價 出現口干、頭暈、腹痛、便秘等不良反應。停用西藥或減量后緩解，無白細胞降低、肝功能損害、其他不良反應等。實驗組發生不良反應30例，對照組87例。

3 討 論

迄今為止，頑固性口腔黏膜潰瘍治療較困難，其確切的病因和發病機制尚不明確，可能與細胞和體液免疫異常有關。本研究證實，此類口腔黏膜潰瘍性疾病血清 TNF－α、IL-6、IL-8水平均比正常對照組高，有顯著差異。免疫學研究證實，單核細胞產生的TNF－α參與正常的宿主免疫過程，但如果過量產生，則患者血清中 TNF－α、IL-6、IL-8升高、可刺激抗體產生一系列的炎性反應。

沙利度胺主要藥理作用包括中樞鎮靜、抗炎、抑制血管生成、干擾細胞黏附以及免疫調節作用等。其治療頑固性口腔黏膜潰瘍的可能機制［3］：（1）沙利度胺抑制了 TNF－α的產生，使TNF-α的水平不致升高，從而抗內皮細胞自身抗體（anti-endochelial autoantibodies，AECA）的水平不會升高，也就形不成足夠的抗原抗體復合物，也就不會導致血管炎過程；（2）沙利度胺沒有類似于免疫調節藥物、抗腫瘤藥物的細胞毒性，卻能通過改變不同類型的免疫細胞的比率，從而改變TNF－α在其表面的表達而發揮免疫調節作用。

左旋咪唑為一種免疫調節劑，能使不平衡的免疫反應趨于正常，對免疫功能抑制和增強的患者均適用。經左旋咪唑治療后，細胞免疫正常化，能減少全身性分泌IL-8的細胞數目（外圍血液單核細胞和內皮細胞）或可能減少TNF－α和IL-1的分泌，而使上皮細胞、單核細胞或巨噬細胞、內皮細胞減少IL－8的分泌［4］。

本研究中中藥均有免疫調節作用［2］，左旋咪唑和中藥聯合治療可使患有血清中異常的IL-6、IL-8、TNF-α水平恢復正常［2］。本研究發現經中西醫免疫治療后，患者血清TNF－α、IL-6、IL-8水平均降低，與治療前相比差異顯著。也許是通過恢復血清 TNF－α、IL-6、IL-8水平，以達到治愈此類口腔黏膜潰瘍性疾病或者明顯改善患者癥狀和體征。中西醫結合治療頑固性口腔黏膜潰瘍使幾種藥物的劑量比單一使用時減少，減少了不良反應發生，治療效果更佳。

本研究中藥物不良反應有口干、頭暈、腹痛、便秘，停用西藥或減量后緩解，無白細胞降低、肝功能損害、其他嚴重不良反應等。實驗組因西藥量較少，不良反應發生率更低。

本研究證實沙利度胺相對于其治療作用而言，其不良反應處于次要地位，與其他的免疫調節藥相比，沙利度胺細胞毒性低，費用少，可口服。與其他藥物不良反應重疊少，可聯合用藥。

［1］ 陳謙明，周曾同.口腔黏膜病學［M］.3版.北京：人民衛生出版社，2008：58-120.

［2］ 莫清波.中西醫臨床免疫治療口腔扁平苔蘚的臨床研究［J］.實用口腔醫學雜志，2010，26（4）：515-518.

［3］ 黃宇蕾.沙利度胺治療口腔黏膜疾病的臨床應用［J］.廣東牙病防治，2005，13（1）：70-71.

［4］ 孫安迪.口腔扁平苔蘚的免疫病理機制和中西醫臨床免疫治療［J］.中華口腔醫學雜志，2009，44（7）：397.