小兒熱速清顆粒治療小兒外感發(fā)熱（風(fēng)熱證）的多中心臨床研究

王卉， 胡思源， 劉虹

外感發(fā)熱是小兒最常見(jiàn)的臨床癥狀之一，以發(fā)熱、鼻塞、流涕、噴嚏、咽部刺激癥狀為主要臨床表現(xiàn)，具有熱證多、寒證少、年齡愈小兼證愈多的特點(diǎn)。導(dǎo)致上呼吸道感染的外源性致病物質(zhì)主要為病毒，約占90%［1］，本病有一定的傳染性，癥狀可分為鼻咽部黏膜炎的局部癥狀及全身感染中毒癥狀。臨床上，輕者主要以鼻部癥狀為主，流涕、噴嚏、鼻塞、頭痛、輕度咳嗽、感染涉及鼻咽部常有咽痛、輕度扁桃體腫大、充血等，發(fā)熱可持續(xù)2～7d；重者在局部癥狀加重的同時(shí)，多伴有全身中毒癥狀，如發(fā)熱39℃以上，全身不適，倦怠乏力，精神差，畏寒，頭痛，食欲銳減，睡眠不安［2］。

小兒熱速清顆粒是已上市的中藥保護(hù)品種，具有清熱、解毒、利咽之功效。為進(jìn)一步評(píng)價(jià)小兒熱速清顆粒治療小兒外感發(fā)熱風(fēng)熱證（急性上呼吸道感染）的臨床療效及其安全性。天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院等7家臨床研究機(jī)構(gòu)，以銀翹解毒顆粒為對(duì)照，對(duì)該藥進(jìn)行了中藥保護(hù)續(xù)保的臨床研究，現(xiàn)報(bào)道研究結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2009－09／2010－01天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、錦州市中心醫(yī)院、長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院、荊州市中醫(yī)院、山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院、廊坊市中醫(yī)院、安陽(yáng)市中醫(yī)院共收治424例外感發(fā)熱患兒，均為門(mén)診病例，其中423例患兒至少用藥1次并至少有1次有效性訪(fǎng)視記錄，進(jìn)入全分析集（FAS）。423例中男226例，女197例；年齡1～14歲。采用分層區(qū)組隨機(jī)方法按3∶1比例分為觀(guān)察組317例和對(duì)照組106例。觀(guān)察組中男167例，女150例；年齡（5.9±3.3）歲。對(duì)照組中男59例，女47例；年齡（5.7±3.3）歲。兩組患兒年齡、性別比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［3］中急性上呼吸道感染診斷標(biāo)準(zhǔn)制定。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［3］中小兒外感發(fā)熱診斷標(biāo)準(zhǔn)及分型標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合西醫(yī)急性上呼吸道感染診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)風(fēng)熱證的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡1～14歲；（3）最高體溫≤38.9℃；（4）發(fā)病后48h以?xún)?nèi)；（5）監(jiān)護(hù)人自愿簽署知情同意書(shū)者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）風(fēng)寒感冒、大便次數(shù)增多者；（2）伴發(fā)化膿性扁桃體炎、支氣管炎、毛細(xì)支氣管炎、肺炎等疾病；（3）伴有心、腦血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病或重度營(yíng)養(yǎng)不良者；（4）病程雖未超過(guò)2d，但已接受其他抗病毒、抗炎等藥物治療者；（5）過(guò)敏體質(zhì)或已知對(duì)本藥組成成分過(guò)敏者。

1.5 治療方法 觀(guān)察組給予小兒熱速清顆粒（每袋6g），≥1歲且＜3歲每次6g；≥3歲且＜7歲每次9g；≥7歲且≤14歲每次12g，均每日3次沖服。對(duì)照組予銀翹解毒顆粒（每袋5g），≥1歲且＜3歲每次5g；≥3歲且＜7歲每次10g；≥7歲且≤14歲每次15g，均每日3次沖服。3d為1個(gè)療程。本臨床驗(yàn)證期間，不得服用其他同類(lèi)治療藥，當(dāng)體溫≥39℃時(shí)加服泰諾林，并在合并用藥表上記錄。

1.6 觀(guān)察指標(biāo)

1.6.1 療效性指標(biāo) （1）疾病療效；（2）退熱起效時(shí)間、完全退熱時(shí)間；（3）證候療效；（4）單項(xiàng)癥狀、體征。以疾病療效、退熱起效時(shí)間、完全退熱時(shí)間為主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)。

在發(fā)展過(guò)程中，公司也在不斷壯大。但是服務(wù)行業(yè)基本上都是人工操作環(huán)節(jié)，只要涉及人工操作，就沒(méi)有完全挑不出問(wèn)題的服務(wù)。家道家政同樣陷入了這個(gè)怪圈，凡是技術(shù)好、態(tài)度好的金牌員工，客戶(hù)滿(mǎn)意度高，但也是公司最難留住的人，客戶(hù)會(huì)想方設(shè)法誘惑員工簽私單，從而造成人員流失；而滿(mǎn)意度不高的客戶(hù)，工資水平低，且派工成單率低，更易造成脫崗期間的企業(yè)補(bǔ)貼，一度紅紅火火每年數(shù)百萬(wàn)產(chǎn)值的“蓋面菜”業(yè)務(wù)，結(jié)果實(shí)際測(cè)算利潤(rùn)幾乎為零。這是一個(gè)行業(yè)的困局。

1.6.2 安全性指標(biāo) （1）可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)；（2）血、尿、便常規(guī)及常規(guī)心電圖、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、血尿素氮、血清肌酐；（3）生命體征：體溫、心率、呼吸、血壓等。以不良反應(yīng)發(fā)生率為主要安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.7.1 疾病療效判定標(biāo)準(zhǔn) （1）痊愈：服藥24～48h內(nèi)，體溫恢復(fù)正常（腋溫降至37.2℃以下，不再回升），臨床癥狀、體征消失，主要癥狀積分和減少≥95%；（2）顯效：服藥24～48h內(nèi)，體溫恢復(fù)正常，臨床主要癥狀積分和減少≥70%；（3）有效：服藥48～72h內(nèi)，體溫恢復(fù)正常，臨床主要癥狀積分和減少≥30%；（4）無(wú)效：未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)者［3］。臨床主要癥狀積分和＝發(fā)熱＋惡風(fēng)＋咽喉紅腫＋鼻塞流涕＋頭痛＋咳嗽。

1.7.2 退熱作用判斷標(biāo)準(zhǔn) （1）退熱起效時(shí)間：從服藥開(kāi)始到體溫下降0.5℃或降至正常（37.2℃）所需要時(shí)間即為退熱起效時(shí)間；（2）完全退熱時(shí)間：從服藥開(kāi)始到體溫降至正常（37.2℃）及以下，且此后不再上升所需的時(shí)間即為完全退熱時(shí)間［4］。

1.7.3 中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn) （1）痊愈：證候計(jì)分值減少率≥95%；（2）顯效：證候計(jì)分值減少率≥70%；（3）進(jìn)步：證候計(jì)分值減少率≥30%；（4）無(wú)效：證候計(jì)分值減少率＜30%［3］。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有統(tǒng)計(jì)計(jì)算均用SAS 8.1統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行，全部的假設(shè)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒療效比較 見(jiàn)表1。

表1 兩組患兒療效比較［n（%）］

表1說(shuō)明，觀(guān)察組愈顯率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。

表2 兩組退熱時(shí)間情況比較（珚x±s，h）

表2說(shuō)明，觀(guān)察組退熱起效時(shí)間、完全退熱時(shí)間均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。

2.3 兩組證候療效比較 見(jiàn)表3。

表3 兩組征候療效的比較［n（%）］

表3說(shuō)明，觀(guān)察組愈顯率高于對(duì)照組愈顯率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。

2.2 安全性分析 本次研究中，觀(guān)察組有1例不良事件“腸炎”發(fā)生，經(jīng)研究者判斷與研究用藥無(wú)關(guān)，不屬于藥物不良反應(yīng)。研究過(guò)程中，未出現(xiàn)與研究用藥有關(guān)的安全性指標(biāo)正常轉(zhuǎn)異常或異常加重，兩組實(shí)驗(yàn)室安全性指標(biāo)異轉(zhuǎn)率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組體溫治療前后差值的組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，觀(guān)察組體溫下降多于對(duì)照組；兩組體溫、心率、呼吸自身前后對(duì)比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，經(jīng)研究者判斷，上述指標(biāo)均與本病的病情變化有關(guān)；兩組收縮壓、舒張壓治療前后組間比較及自身前后對(duì)比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

小兒外感發(fā)熱風(fēng)熱證主要是感受風(fēng)熱之邪所致。風(fēng)熱之邪侵犯肺衛(wèi)，邪在衛(wèi)表，衛(wèi)氣不暢，則導(dǎo)致發(fā)熱較重，惡風(fēng)、微有汗出；風(fēng)邪上擾則頭痛；熱邪客于肺衛(wèi)，肺氣失宣，則致鼻塞、流涕、噴嚏、咳嗽；咽喉為肺胃門(mén)戶(hù)，風(fēng)熱上乘咽喉，則致咽喉腫痛等癥［5］。小兒具有“臟腑嬌嫩、形氣未充，稚陰稚陽(yáng)”的生理特點(diǎn)，因此在病理變化上，常有“易虛易實(shí)、易寒易熱、發(fā)病容易、傳變迅速”的病理特點(diǎn)，中醫(yī)同時(shí)認(rèn)為小兒為“純陽(yáng)之體”，陰常不足，陽(yáng)常有余，感邪之后，每易從陽(yáng)化熱，有“六氣之邪，皆從火化”之說(shuō)。這些病理特點(diǎn)決定了小兒外感邪氣，最易發(fā)熱，即使是外感風(fēng)寒，正邪相爭(zhēng)，常以“表里俱熱”為主，故在治療上應(yīng)注意在清表熱的同時(shí)泄里熱。

小兒熱速清顆粒由柴胡、黃芩、板蘭根、葛根、金銀花、水牛角、連翹、大黃組成，具有清熱、解毒、利咽的功效。方中柴胡和解表里，黃芩清瀉上焦之熱，二者相配，具有和解退熱的功效；板藍(lán)根清熱解毒，消腫利咽；金銀花、連翹、葛根解表清熱；水牛角清熱解毒；大黃清熱瀉火，蕩滌實(shí)熱。諸藥共用，共奏清熱、解毒、瀉火、利咽之功效。臨床報(bào)道，應(yīng)用小兒熱速清顆粒治療小兒外感發(fā)熱有較好療效［6，7］。

現(xiàn)代藥理研究表明，柴胡和黃芩具有很好的退熱作用。柴胡有效成分主要為柴胡皂甙和揮發(fā)油，前者有中樞抑制、抗炎、抗菌、抗病毒等作用，己廣泛用于成人的上呼吸道感染退熱，柴胡對(duì)外感內(nèi)傷所致發(fā)熱均有效，且退熱平穩(wěn)，無(wú)反跳現(xiàn)象，也可安全用于兒童和孕婦［8］。黃芩有效成分黃芩甙、黃芩總黃酮等，具有解熱、抗炎、抗菌、抗病毒等作用，黃芩對(duì)于發(fā)熱特別是感染性發(fā)熱具有顯著的解熱作用［9］。

本研究也表明，小兒熱速清顆粒治療小兒外感發(fā)熱風(fēng)熱證有效，其退熱起效和完全退熱所需的時(shí)間以及改善小兒身熱、惡寒、咽紅腫、鼻塞流涕、頭痛、咳嗽、口渴、便秘等癥狀方面均有很好的療效，優(yōu)于對(duì)照藥銀翹解毒顆粒，且安全性好。充分證實(shí)了該藥清熱、解毒、瀉火、利咽之功效，適用于治療小兒外感發(fā)熱風(fēng)熱證。

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