生脈注射液上市后安全性再評價

鄧劍雄 喻錦揚 袁志明 藍韻華 史達

（1廣東省藥品不良反應監測中心，廣東廣州510080；2廣東省藥理學會）

生脈注射液上市后安全性再評價

鄧劍雄1喻錦揚1袁志明1藍韻華2史達2

（1廣東省藥品不良反應監測中心，廣東廣州510080；2廣東省藥理學會）

目的：對生脈注射液進行上市后安全性再評價，了解生脈注射液臨床使用情況及不良反應發生情況。方法：采用嵌入式病例對照研究的流行病學調查方法，并采用調查表收集生脈注射液臨床使用情況及不良反應發生情況；采用描述性統計分析，并按Poisson分布估計生脈注射液不良反應發生率的95%可信區間（CI）。結果：生脈注射液不良反應/事件發生率為1.23‰，95%CI為（0.40‰，2.86‰）；不良反應/事件均為輕度到中度，沒有嚴重不良反應。結論：生脈注射液的不良反應/事件發生率屬于偶見。

生脈注射液；上市后；安全性再評價；藥品不良反應

生脈注射液是一種中藥注射制劑，由紅參、麥冬、五味子等中藥材經提取制備而成，具有益氣養陰、復脈固脫之功效，臨床主要用于治療冠心病、慢性心律失常、低血壓性眩暈及休克等的搶救。

生脈注射液相關安全性有分散文獻報道[1-17]，引起的不良反應以變態反應為主，其臨床表現主要有皮疹、皮膚瘙癢、胸悶、呼吸困難、頭暈、畏寒等。但對生脈注射液尚未開展系統的前瞻性研究，如不良反應的發生率、人群特征、影響因素等情況目前尚無相關報道，醫護人員缺乏安全用藥依據。為了更廣泛、更系統地研究其安全性，本文通過大樣本的流行病學調查，開展生脈注射液上市后安全性再評價研究。

1 資料與方法

1.1 調查對象

2009年1月1日-2010年5月31日，廣東省9所醫院（東莞市厚街醫院、東莞市太平人民醫院、廣東省第二中醫院、廣州醫學院第二附屬醫院、江門市五邑中醫院、解放軍第188醫院、南方醫院、增城市人民醫院、珠海市第二人民醫院）使用生脈注射液（生產廠家：雅安三九藥業有限公司）的住院病人。

1.2 調查方法

采用嵌入式病例對照研究的流行病學調查方法，對生脈注射液的臨床使用情況作真實記錄。

1.3 調查內容

1.3.1 調查工具 根據研究目的，結合文獻分析與專家意見制定《生脈注射液上市后再評價篩選卡》、《生脈注射液上市后再評價監測表》。

1.3.2 調查內容 ①患者基本情況：人口學資料、既往史、個人史、家族史；②生脈注射液使用情況：用藥時間、劑量、用藥速度、配伍用藥、用藥途徑等；③使用生脈注射液期間的合并用藥情況；④治療前、中、后實驗室指標：血常規、尿常規、生化功能、凝血功能、心電圖等；⑤藥物不良反應/不良事件（ADR/ADE）發生情況：如開始時間、嚴重程度、臨床表現、轉歸和相應處理及對原患疾病的影響等。

1.4 統計分析

應用SPSS 13.0和SAS 8.0軟件，采用描述性分析，如對年齡等計量資料描述其均數、標準差或中位數、四分位數間距及最小值、最大值；對分類指標如性別、藥物過敏史、有無ADR發生等描述其各類的例數及構成比。

按Poisson分布估計生脈注射液ADR發生率的95%可信區間（CI）。對生脈注射液在廣東省內使用時ADR發生率評價依據為世界衛生組織（WHO）的ADR發生率分類標準[18]：

①十分常見（very common）——ADR發生率≥1/10；

②常見（common）——1/100≤ADR發生率<1/10；

③偶見（uncommon）——1/1 000≤ADR發生率<1/100；

④罕見 （rare）——1/10 000≤ADR發生率<1/1 000）；

⑤十分罕見（very rare）——ADR發生率<1/10 000）。

1.5 質量控制

1.5.1 研究者的培訓 研究人員由各級醫療機構的醫護人員組成，在開展本研究前由項目實施單位工作人員對研究人員進行統一研究培訓。

1.5.2 核查和驗收 為保證調查數據的完整性和準確性，實行三級質量控制體系：研究人員（自查）→醫院項目負責人→省ADR監測中心，對調研表的內容進行全面檢查，并對抽查結果加以記錄，最后由省ADR監測中心驗收。按照篩選卡5%的比例抽查醫院病歷，實際抽查236份（占所有篩選卡的比例6.5%），核查合格率100%。

1.5.3 數據實行雙份錄入，數據錄入員均進行數據庫統一培訓并制定數據錄入規則 由數據管理人員對雙份錄入的數據進行不定期、隨機抽查，以控制數據錄入質量。對雙份錄入的數據（2個數據庫），利用計算機進行同步錄入一致性核查和邏輯檢錯，對錯誤和不一致的地方，根據調查表及時更正。

1.5.4 人工復核 數據庫經計算機核查、更正后，隨機抽取2.5%樣本大小的調查表，對其中所有字段與數據庫進行人工核對，合格率100%。

2 結果

2.1 總體情況

本次研究監測9家醫院相關科室在觀察期內所有使用生脈注射液的住院病人：共收回 4 211份篩選卡，其中合格篩選卡4 079份，不合格篩選卡132份，問卷合格率96.87%。

2.2 患者基本情況

2.2.1 一般情況 4 079例合格病例，年齡平均（53.38± 41.35）歲，最小年齡 1歲，最大的 105歲，主要年齡段在30～70歲，見表1。男女性別比為 45.53∶54.47（1 857/2 222）。 2例 3歲以下嬰幼兒（占總人數的0.05%）使用生脈注射液。

表1 生脈注射液使用人群年齡分布

2.2.2 使用科室分布 使用生脈注射液病人所在科室內科性科室占47.14%，外科性科室占50.02%，其他科室占2.84%。

2.2.3 ADR/ADE發生率 4 079例共發生ADR/ADE 5例，ADR/ADE總發生率為 1.23‰（5/4 079），按Poisson分布估計本項調查生脈注射液ADR/ADE發生率的 95%CI為（0.40‰，2.86‰）。 根據 WHO的ADR發生率分類標準評價生脈注射液在廣東省內使用時ADR/ADE發生率為偶見。

2.2.4 原患疾病情況 4 079例患者的原患疾病以循環系統疾病、消化系統疾病、損傷、中毒和外因的某些其他后果和妊娠、分娩和產褥期為主（累計頻率達62.71%），原患疾病前10位見表2。

表2 生脈注射液使用人群原患疾病前10位情況

2.2.5 藥物過敏情況 生脈注射液使用人群中1.20%的人有藥物過敏史。過敏藥物主要為抗微生物藥。見表3。

表3 生脈注射液使用人群藥物過敏情況

2.3 生脈注射液使用情況

患者用藥天數、用藥量情況詳見表4；給藥途徑均為靜脈滴注；用藥頻率見表5；未發現與化療藥物混用。

表4 生脈注射液用藥情況

表5 生脈注射液給藥頻率分析

2.4 合并用藥情況

合并用藥以抗微生物藥、中藥注射劑、電解質、酸堿平衡及營養藥等為主，見表6。合并使用的主要藥品有血栓通注射液、奧美拉唑、頭孢孟多酯鈉、磷酸肌酸、頭孢他啶等。見表7。

2.5 ADR/ADE整體情況

ADR/ADE發生率情況詳見2.2.3。ADR/ADE表現有：皮疹伴瘙癢1例、頭暈胸悶1例、畏寒發熱1例、全身瘙癢1例、發熱皮膚潮紅1例。關聯性評價“可能”4例、“很可能”1例，嚴重程度“輕度”1例，“中度”4例。

表6 生脈注射液合并用藥情況

表7 生脈注射液合并用藥前10位

2.6 ADR/ADE詳細情況分析

5例出現ADR/ADE的病人，其中1例病人第2次用同一批號藥品仍出現同樣臨床表現的ADR，統計時合并為1例。5例病人用藥批號無明顯聚集性，出現ADR/ADE的時間為用藥后1天內（0 m in 1例，40 m in 1例，50 m in 1例，60 m in 1例，75 m in 1例），ADR/ADE的主要表現有皮疹伴瘙癢1例、頭暈胸悶伴惡心1例、畏寒發熱1例、瘙癢1例、發熱潮紅1例。無重度ADR。ADR/ADE對原患疾病無不良影響，臨床對出現ADR病人的處理以停藥和對癥處理為主。ADR/ADE癥狀在20 m in～2 d內痊愈。ADR/ADE的嚴重程度、關聯性評價及處理措施見表8、9。

2.7 生脈注射液ADR/ADE病例對照分析

15例病人（5個病例、10個對照），病例組年齡平均為38.40歲，對照組年齡平均為32.40歲，兩組差異無統計學意義（t=0.97，P＞0.05）。病例組、對照組基本信息，各因素在兩組間分布均衡（P＞0.05）。用藥信息及合并用藥信息分布差異無統計學意義（P＞0.05）。

表8 生脈注射液病例ADR/ADE的嚴重程度及關聯性評價

表9 生脈注射液病例ADR/ADE的處理措施

3 討論

3.1 生脈注射液ADR/ADE發生情況

本次研究在廣東省內觀察了4 079例使用生脈注射液的住院病人，ADR/ADE發生率為1.23‰，95%CI為（0.40‰，2.86‰），發生的 ADR/ADE均為輕度到中度，無嚴重ADR，ADR/ADE發生率屬于偶見。

本研究發現，生脈注射液所致ADR以皮膚及其附件損害為主，主要臨床表現有皮疹瘙癢。發生時間主要在當次用藥后1 d內，轉歸為治愈或好轉。研究結果與文獻記載大體相似，主要為過敏相關的ADR，大多數病例經停止靜脈輸入該注射液、吸氧、激素、抗過敏等對癥治療后好轉。其ADR/ADE在首次輸入該藥30 m in內的發生率最高，說明其主要為速發型變態反應。

本研究尚未發現生脈注射液的嚴重ADR，可能與選擇的樣本醫院和樣本量有關，因為所選取的醫院都是二級或以上的醫療機構住院病人，且主要集中在三級醫院，醫生護士的綜合水平較高，能及時對ADR作出處理；其次對于罕見的嚴重ADR，2萬例的樣本量仍顯不足，本研究難以耦合到嚴重ADR。

3.2 對我國中藥注射劑上市后再評價工作的探索與思考

中藥和民族藥是中國醫學科學的特色與優勢，是中華民族優秀文化的重要組成部分。近年來由于中藥注射劑上市后使用出現的幾起安全性事件，如2006年“魚腥草事件”引起了政府、企業、醫生、患者以及社會其他人員的空前關注，人們對中藥注射劑安全性等方面提出了質疑。中藥注射劑安全性再評價涉及藥材來源、處方組成、制備工藝、質量標準、功能主治、機體差異及臨床應用等問題[20]。中藥注射劑的安全性再評價應結合中藥注射劑的原料來源、生產工藝、處方核查、評價性抽驗和ADR監測，從處方的合理性、工藝的科學性、質量的可控性、說明書的規范性等方面，對中藥注射劑的風險和效益進行綜合分析，作出科學的評價，并采取必要的措施，包括補充有關資料，修改說明書，限制使用，暫停使用以及撤銷生產批準文號等[21]。我國藥品上市后再評價工作由于起步晚，國情復雜，再評價法規不完善，缺少評價標準，致使我國藥品上市后再評價工作的水平與國外藥品上市后再評價工作有很大差距。希望通過對生脈注射液開展上市后再研究工作，為我國再評價制度的建設提供經驗。

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Post-marketing Safety Reevaluation of Shengmai Injection

Deng Jianxiong1，Yu Jinyang1，Yuan Zhiming1， Lan Yunhua2， Shi Da2（1 Center for ADR Monitoring of Guangdong Province， Guangdong Guangzhou 510080， China；2 Guangdong PharmacologicalSociety）

Objective:In order to assess the clinical use and adverse reactions of shengmai injection，the post-marketing safety evaluation of shengmaiinjection was conducted.Methods:An epidem iologicalsurvey was carried out using the nested case-control study method and questionnaires to collect the data of clinical use and adverse reactions of shengmaiinjection.The datawasstudied by descriptive statistic analysis and the Poisson distribution was applied to estimate the incidence of adverse events of its 95%confidence interval.Results:The incidence of adverse reactions/events of shengmai injection was 1.23‰， 95%confidence interval（0.40‰，2.86‰）.The adverse reactions/events were mild to moderate，and no serious adverse reaction was observed.Conclusion:The incidence of adverse reactions/events was occasional.

Shengmai Injection；Post-marketing；Safety Reevaluation；Adverse Drug Reaction

10.3969/j.issn.1672-5433.2012.12.004

鄧劍雄，男，博士。研究方向：藥品不良反應監測和藥品上市后安全性研究。

喻錦揚，男，博士。研究方向：藥品不良反應監測和藥品上市后安全性研究。通訊作者E-mail：yjy110@yahoo.com.cn

2012-04-11）