胰腺癌肝轉移局部化療相關研究

吳會國

(天津市寶坻區人民醫院，天津301800)

胰腺癌患者的中位生存時間一般為6～8個月，伴有肝轉移的胰腺癌患者生存時間甚至小于3個月，手術可切除率小于10%［1］。介入治療已經逐漸成為腺腺癌肝轉移一個有效的局部治療方法。已有研究發現胰腺癌肝轉移患者在經過介入治療后生存時間顯著延長，但目前相關數據較少，同時對介入治療后患者生存時間的影響因素也無報道［2］。本研究回顧性分析臨床上胰腺癌伴有肝轉移患者對介入治療的反應率以及術后生存時間影響因素，為此類患者治療方法的選擇提供真實、可靠的依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇1998～2005年在我院介入科住院的腺胰癌伴有肝轉移患者125例，納入標準:①有明確的胰腺癌病理學診斷。②影像學診斷伴有肝臟轉移。③患者符合介入治療標準，膽紅素＜34.3 mmol/L，血清肌酸酐＜106 μmol/L，凝血功能正常，WBC＞2×109/L，PLT＞7×109/L。④可正常飲食及活動。排除標準:①一般情況較差，無法進食及活動。②有胰腺癌手術史或者合并有其他部位的腫瘤。③有嚴重心肺及腎功能不全。其中男68例、女57例，均接受了介入治療，有肝外轉移的患者47例。轉移癌占肝臟體積，＜25%36例，25%～50% 41例，50% ～70%25例。患者發現胰腺癌肝轉移并進行介入治療的時間為1～12個月、平均7個月，在行介入治療前，有43例患者接受了全身性的化療或者免疫治療，所有患者均有影像學資料，部分患者接受了2～3次的介入治療。

1.2 操作方法 介入治療在局麻下進行，經皮股動脈穿刺，選擇性腹腔動脈、腸系膜上動脈造影，觀察供瘤動脈與側支循環分布情況，盡量超選至供瘤動脈，將健擇1 000 mg/m2+奧沙利鉑100 mg/m2+生理鹽水80 mL推入，先對肝轉移癌行插管化療栓塞，同時插管到胰腺腫瘤供血動脈進行灌注化療，術后留置導管于胰腺動脈，回病房后再重復灌注化療藥。肝轉移癌栓塞劑為聚乙烯醇顆粒和明膠海棉。術后患者住院3～5 d，進行相關實驗室檢查。第2次介入治療時間取決于患者的一般情況、生化指標、腫瘤對治療的反應性和患者對進一步介入的耐受程度。

1.3 療效判定標準 根據國際實體瘤的療效評價標準:腫瘤大小為所有腫瘤的最大直徑之和(基線)。療效包括完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、最小緩解(MR)、穩定狀態(SD)、進行性發展(PD)。CR持續時間為從有反應的記錄時間起到腫瘤開始復發或者進展止。SD持續時間為從治療開始到腫瘤復發或者惡化止。CR、PR、MR均為治療有效，腫瘤大小的評價主要通過磁共振成像或者CT掃描完成。使用多元回歸對影響生存的相關因素進行分析，影響因素包括年齡、ECOG狀態(體能狀態評分)、腫瘤位置、最初治療方案、腫瘤占肝臟的體積比、轉移部位數目、患者肝功能［白蛋白、乳酸脫氫酶(LDH)等］。

1.4 統計學方法 采用SPSS16.0軟件進行統計學分析。采用Kaplan-Meie方法計算患者的總生存時間(OS)，采用Log-rank方法比較生存率的差別。使用Bivariate計算Spearman相關系數，研究各影響因子和OS的關系。以P≤0.05為有統計學差異。

2 結果

2.1 臨床療效 125例患者進行了265次介入治療，105例可評價療效的患者中，PR 12例，MR 17例，SD 68例，PD 8例。中位OS為6.7個月，中位進展期生存時間(PFS)為3.8個月。

2.2 與生存時間相關的因素 單因素相關分析顯示結果見表1。多因素相關分析顯示，腫瘤的大小、LDH和腫瘤對治療的反應性與OS相關，其相關系數(r)分別為0.17(P=0.03)，0.09(P=0.018)和0.38(P=0.028)。

表1 與OS有關的單因素分析

2.3 不良反應 在治療的過程中出現不良反應32例，術后1個月內死亡5例，2例死于急性肝功能不全，2例死于呼吸衰竭，1例死于心肌梗死。與介入有關的副作用還包括了腹水、血小板減少癥、菌血癥、胃潰瘍、急性胰腺炎。其中當轉移腫瘤體積大于肝臟體積的75%時，上述不良反應的發生率顯著升高(64%vs 22%，P＜0.01)。

3 討論

胰腺癌屬乏血供腫瘤，由于其瘤體表面有一層血供少的纖維包膜，化療藥往往很難滲入，而且胰腺癌常表達中到高水平的多藥耐藥基因產物，將化療藥物快速從腫瘤細胞清除。因此，有必要提高腫瘤局部藥物濃度，發揮治療作用。吉西他濱作為一種抗代謝藥，單藥用于治療進展期胰腺癌有效率在10%左右，相對于傳統的藥物臨床受益明顯，使得患者的生存質量明顯改善，因此，目前以吉西他濱為主的單藥或聯合化療方案已成為治療胰腺癌的標準方案［3］。奧沙利鉑是第3代鉑類藥物，可以破壞腫瘤細胞的DNA功能且選擇干擾DNA合成。二者聯用不僅具有協同作用，也可以克服腫瘤的耐藥性、減少毒副作用［4］。本研究結果顯示，胰腺癌肝轉移患者介入治療的有效率約為28.6%，與近期大多數的報道相似。本研究中還發現，有效的介入治療可以延長患者的生存期，與Patel等報道一致［5］。

有報道顯示，由于腫瘤進行性增大而引起的肝功能不全是胰腺癌肝轉移患者死亡的主要原因［6］。本研究結果顯示，當轉移的腫瘤體積超過75%時，介入治療基本無效，中位生存時間僅為2.37個月，與未接受治療的患者基本相同。同時我們還發現腫瘤有肝外的其他器官轉移，受累器官超過2個，并不影響介入后患者的生存率，說明此類患者同樣可以行介入栓塞化療。本研究還發現，ECOG狀態與患者預后有關，而血清LDH水平是一個可以預測患者預后的有效因素，LDH顯著升高時患者的生存時間縮短。

本研究中，我科介入治療后的并發癥發生率高于一般水平，認為這主要與患者的腫瘤體積大小有關。本文患者中29%腫瘤體積大于肝體積的50%，9%大于75%，有2例幾乎超過了90%，提示有廣泛肝轉移的胰腺癌患者，介入治療可能引起的并發癥發生率明顯升高。在另外一項研究中，對24例胰腺癌肝轉移患者的治療中，11例腫瘤體積大于50%的患者，有4例在介入治療過程中發生了嚴重的并發癥［7］。

總之，我們認為胰腺癌肝轉移的介入治療是一種有效的局部治療手段，其中腫瘤體積、對治療的反應和血清LDH水平是預測患者生存時間的重要因素，當轉移腫瘤的體積超過肝體積的75%時，不再適合行介入治療。

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［4］Kamat PP，Gupta S，Ensor JE，et al.Hepatic arterial embolization and chemoembolization in the management of patients with large-volume liver metastases［J］.Cardiovasc Intervent Radiol，2008，31 (5):299-307.

［5］Patel G，Schindl M，Cejna M，et al.Permanent transarterial embolization of neuroendocrine metastases of the liver using cyanoacrylate and lipiodol:assessment of mid-and long-term results［J］.AJR Anc J Roentgenol，2003，180(5):1379-1384.

［6］Gupta S，Johnson MM，Murthy R，et al.Hepatic arterial embolization and chemoembolization for the treatment of patients with metastatic neuroendocrine tumors:variables affecting response rates and survival［J］.Cancer，2005，104(6):1590-1602.

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