經皮冠狀動脈介入治療術后造影劑腎病的相關危險因素

徐明珠，蔣廷波，周亞峰，劉志華，楊向軍

(蘇州大學附屬第一醫院，江蘇蘇州215006)

造影劑腎病(CIN)已成為醫院內獲得性腎功能 損傷的第三大原因［1］。CIN的發生，將明顯延長住院時間，增加患者病死率和醫療負擔，增加患者遠期不良事件的發生［2，3］。目前尚無有效治療措施逆轉CIN的發生，因此，早期正確認識CIN發生的危險因素，針對高危患者盡早采用適當預防措施可降低CIN患病風險。既往研究表明，CIN的高危因素包括高齡、合并有腎臟病、糖尿病、應用腎毒性藥物、血容量不足、充血性心力衰竭，以及使用大劑量造影劑或高滲離子型造影劑等［4］。本文收集在我院心內科行經皮冠狀動脈介入(PCI)的患者，探討此類患者CIN的發病率及其危險因素，為減少CIN發生提供可靠依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2010年3月～2011年1月在我院心內科住院并接受PCI術的患者，所有患者均使用造影劑歐乃派克(碘海醇注射液)。入選標準:所有納入的患者均為我院心內科住院患者，接受PCI術并使用造影劑。排除標準:造影前1個月腎功能不穩定，波動范圍超過基線的20%，碘過敏，急慢性感染，近期急性腎衰竭，CKD分期4期和5期，腹膜透析或血液透析治療中，惡性腫瘤，最近1周內接受過造影劑檢查的患者，孕婦，圍手術期出現血流動力學紊亂，依從性差者。

1.2 觀察指標 收集入選患者資料，包括姓名、性別、年齡、身高、體質量、體表面積、體質量指數、高血壓、收縮壓、舒張壓、術前心率、糖尿病、心梗病史、血管重建病史、吸煙、飲酒、是否為急性心肌梗死、PCI手術、周圍動脈疾病、射血分數(EF)、美國紐約心臟病協會(NYHA)心功能分級、用藥情況(是否使用血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素受體阻斷劑、鈣離子拮抗劑、β受體阻滯劑、他汀類、阿司匹林、欣維寧、低分子肝素、利尿劑等藥物)。

1.3 PCI治療 所有入選患者均接受PCI術，詳細記錄行急診PCI術、擇期PCI、術中造影提示病變血管數目、病變血管狹窄嚴重程度、支架植入情況、造影劑劑量、手術持續時間、術中用藥情況。

1.4 圍手術期處理 所有入選患者術前檢查包括血紅蛋白、白細胞計數、紅細胞壓積、血小板計數、血糖、血尿素氮、血肌酐(Scr)、尿酸、甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、載脂蛋白A(apo A)、載脂蛋白B (apo B)、apo A/apo B、尿(尿隱血、尿蛋白、尿液PH、尿比重);術后48 h復查血尿素氮、Scr、尿酸;術后72 h復查血尿素氮、Scr、尿酸、術后心絞痛發作情況、住院天數、靜脈補液量(術前、術中、術后)、水化時間(術前、術中、術后)。

1.5 診斷標準 CIN定義參照文獻，心功能分級根據NYHA分級方案進行分級引用［5］，根據MDRD［6］簡化公式計算腎小球濾過率(GFR)、內生肌酐清除率(Ccr)、體表面積、體質量指數，慢性腎臟病分期根據KDOQI中的腎功能分期標準分為CKD 1～5期［7］。

1.6 統計學方法 應用SAS9.1統計軟件，計量資料以±s表示，組間比較使用成組t檢驗，分類變量各組間構成比及率的比較用χ2檢驗或Fisher精確概率法;危險因素采用Logistic逐步多元回歸分析。以P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況和實驗室檢查 本研究共入選患者155例，男104例(67.1%)，年齡(64.76±8.20)歲，女51例(32.9%)，年齡(64.76±9.71)歲;糖尿病55例(35.48%)，高血壓106例(68.39%)，冠心病心絞痛40例(25.81%)，急性冠脈綜合征70例(45.16%)，陳舊性心肌梗死5例(3.23%)，心功能Ⅱ級以上者 29例(18.71%)，吸煙者 74例(47.74%)，飲酒者38例(24.52%)。

2.2 CIN危險因素分析 155例患者中，14例(9.03%)患者發生CIN，分為CIN組和非CIN組。兩組患者臨床資料、冠狀動脈造影及支架植入情況見表1。

2.3 Logistic逐步多元回歸分析 將入選患者的性別、年齡、體表面積、糖尿病、高血壓、吸煙、飲酒、急性心肌梗死、術前血尿素氮、術前Scr、GFR、Ccr、甘油三酯、總膽固醇、造影劑劑量納入回歸方程進程Logistic逐步多元回歸分析，發現性別(男)(OR= 1.013，95%CI=1.006～1.019，P＜0.000 2)、糖尿病(OR=0.979，95%CI=0.970～0.989，P＜0.001)、高血壓(OR=0.991，95%CI=0.984～0.998，P=0.015)、飲酒(OR=0.982，95%CI= 0.975～0.990，P＜0.000 1)、Scr(OR=0.991，95% CI=0.984～0.998，P=0.017 8)、GFR(OR= 0.978，95%CI=0.969～0.987，P＜0.000 1)、造影劑劑量(OR=1.058，95%CI=1.045～1.071，P＜0.000 1)是CIN的獨立危險因素。

2.4 各種危險因素暴露下CIN的發病率 155例患者中男女患者CIN的發病率分別為10.58%(11/ 104)和5.88%(3/51);高血壓患者中CIN發病率為7.55%(8/106);使用造影劑劑量＞100 mL，CIN發病率為33.33%(4/12);使用造影劑劑量≤100 mL，CIN發病率為6.99%(10/143);2型糖尿病患者中CIN發病率為12.73%(7/55)，非2型糖尿病患者中CIN發病率為7%(7/100);不同腎功能分期CIN的發病率，CKD 1期，CIN發病率為3.28%(2/61)，CKD 2期，CIN發病率為11.84%(9/76)，CKD 3期，CIN發病率為16.67%(3/18)。

表1 兩組患者臨床資料、冠狀動脈造影及支架植入情況［例(%)］

2.5 CIN病程和預后分析 14例CIN患者中，其中13例患者術后7～10 d復查腎功能Scr恢復基線水平，1例患者隨訪1個月后復查腎功能Scr恢復。

3 討論

近年來，隨著造影劑在放射診斷和心血管內科介入治療中的廣泛應用，由造影劑所引起的CIN的危險性逐漸受到關注，其相關危險因素的研究報道日漸增多，減少CIN的發生也成為當前的研究熱點［8］。CIN的發生使得患者住院天數、住院費用增加，增加了患者患病率和病死率，尤其是合并糖尿病和慢性腎功能不全的患者，心肌梗死發生率較未發生CIN者也明顯升高［9］。本文通過對采用碘造影劑行PCI的患者進行分析，進一步探討CIN的相關危險因素，以減少CIN的的發生。

國外研究顯示CIN在普通人群中的發病率為0.6%～6%，但在特定人群，如老年人、糖尿病腎病、慢性腎病、慢性心功能不全、急性心肌梗死患者中，其發病率可高達20%以上，在有多個危險因素人群中發病率可高達40% ～90%［4，10］。本文對155例患者研究發現，CIN的發病率為9.03%，CIN在男性、合并糖尿病、使用造影劑劑量(＞100 mL)及合并腎功能不全(CKD 2期、CKD 3期)的患者中，發病率增加，且CIN的發病率隨著GFR的下降而增加，與國外研究接近。目前，CIN確切的發病機制還未完全闡明。造影劑所引起的急性腎功能損傷機制包括:①腎血流量減少及腎臟血流灌注減少;②對腎小管上皮細胞的直接毒性及腎髓質缺血［11］;③造影劑與脫落的腎小管上皮細胞、Tamm-Horsfall蛋白相互作用形成膠狀沉淀物，引起腎小管阻塞，損害腎功能;④免疫機制［12］。其中②最為重要。

近二十多年研究結果表明，國內外對于引起CIN及其相關因素尚存在爭議。已報道，CIN的高危因素包括高齡、合并腎臟病、糖尿病、應用腎毒性藥物、血容量不足、充血性心力衰竭，以及使用大劑量造影劑或高滲離子型造影劑等［4］。Nikolsky等［13］提出行PCI術的糖尿病患者中，無慢性腎衰竭的患者CIN的發病率為15%，而合并慢性腎衰竭者則高達27%，腎衰竭是CIN的獨立危險因素，其次，糖尿病合并慢性腎臟病是重要的危險因素。此外，進一步研究發現，合并高血壓、充血性心衰、多支冠脈病變、行急診PCI術、應用ACEI類藥物等也是CIN的危險因素［14］。我們研究發現，兩組在年齡、體質量指數、急性心肌梗死、EF、血紅蛋白、白細胞計數、血尿素氮、血小板計數、Scr、GFR、Ccr、總膽固醇、HDL-C、LDL-C、apo A、apo B、造影劑劑量方面差異有統計學意義，提示以上因素與CIN的發生密切相關。Logistic逐元回歸分析發現，男性、糖尿病、高血壓、飲酒、Scr、GFR及造影劑劑量是行PCI的患者發生CIN的獨立危險因素。155例入選患者中，不同危險因素暴露下CIN的發病率比較，發現男性、使用造影劑劑量＞100 mL、合并糖尿病及CKD 2期、3期的患者，CIN發病率均明顯高于總體發病率，提示男性、合并糖尿病、造影劑劑量＞100 mL及腎功能處于CKD 2期、3期會增加CIN的發生。

CIN的發病與預先存在的慢性腎臟疾病(CKD)密切相關。CKD患者因損失大量功能正常的腎單位，面臨碘化造影劑時，殘余腎功能極易衰退。本研究進一步發現，對于慢性腎臟病患者，對不同GFR水平下CIN的發病率分析，發現隨著GFR的下降，CIN的發病率逐漸增高。國外 Lorusso等［15］也發現，腎功能正常的患者極少發生CIN，CIN的發病率隨GFR降低而增高，本研究結果與之相類似。

本研究發現與非糖尿病患者相比，糖尿病患者CIN的發病率明顯增高，并且Logistic逐步多元回歸分析發現，糖尿病成為導致CIN的獨立風險因素，影響患者預后。糖尿病患者易并發糖尿病腎病，導致GFR下降，且高血糖可引起的腎小球內高壓導致腎小球內皮細胞的暴露和損傷，這些因素都增加了糖尿病患者對造影劑的敏感性，使得CIN的發生率增加。

CIN的治療目前尚無特殊的方法，重點在于預防。有文獻報道最有效的預防措施是造影前仔細選擇和正確評估患者，有危險因素者在造影前盡量糾正和治療，尤其是多種危險因素的患者在造影前盡量予以糾正。首先是掌握使用造影劑的適應證及合理選擇造影劑，控制造影劑劑量，減少腎毒性藥物的使用。其次，有研究報道靜脈水化治療，抗氧化劑如N-乙酰半胱氨酸、維生素C，他汀類藥物，腺苷拮抗劑等可減少CIN的發生，減少患者的腎功能進一步下降［16～18］。

綜上所述，CIN是醫源性急性腎功能衰竭的重要原因。其病理學機制復雜，本文通過對行PCI術的患者進行研究，發現CIN總體發病率為9.03%，其次，男性、糖尿病、高血壓、飲酒、Scr、GFR、造影劑用量是CIN的獨立危險因素。對于高齡老年患者，尤其是合并多種危險因素的患者，應警惕CIN的發生風險。CIN目前尚無特殊的治療方法，預防其發生是防止CIN發生的關鍵。

［1］Nash K，Hafeez A，Hou S.Hospital-acquired renal insufficiency［J］.Am J Kidney Dis，2002，39(5):930-936.

［2］Lindsay J，Canos DA，Apple S，et al.Causes of acute renal dysfunction after percutaneous coronary intervention and comparison of late mortality rates with postprocedure rise of creatine kinase-MB versus rise of serum creatinine［J］.Am J Cardiol，2004，94(6): 786-789.

［3］Solomon RJ，Mehran R，Natarajan MK，et al.Contrast-induced nephropathy and long-term adverse events:cause and effect［J］.Clin J Am Soc Nephrol，2009，4(7):1162-1169.

［4］Toprak O.Risk markers for contrast-induced nephropathy［J］.Am J Med Sci，2007，334(4):283-290.

［5］Bennett JA，Riegel B，Bittner V，et al.Validity and reliability of the NYHA classes for measuring research outcomes in patients with cardiac disease［J］.Heart Lung，2002，31(4):262-270.

［6］Zuo L，Ma YC，Zhou YH，et al.Application of GFR-estimating equations in Chinese patients with chronic kidney disease［J］.Am J Kidney Dis，2005，45(3):463-472.

［7］Levey AS，Coresh J，Balk E，et al.National Kidney Foundation practice guidelines for chronic kidney disease:evaluation，classification，and stratification［J］.Ann Intern Med，2003，139(2): 137-147.

［8］Gleeson TG，Bulugahapitiya S.Contrast-induced nephropathy［J］.AJR Am J Roentgenol，2004，183(6):1673-1689.

［9］Rihal CS，Textor SC，Grill DE，et al.Incidence and prognostic importance of acute renal failure after percutaneous coronary intervention［J］.Circulation，2002，105(19):2259-2264.

［10］Ultramari FT，Bueno Rda R，da Cunha CL，et al.Contrast mediainduced nephropathy following diagnostic and therapeutic cardiac catheterization［J］.Arq Bras Cardiol，2006，87(3):378-390.

［11］Prasad PV，Priatna A，Spokes K，et al.Changes in intrarenal oxygenation as evaluated by BOLD MRI in a rat kidney model for radiocontrast nephropathy［J］.J Magn Reson Imaging，2001，13 (5):744-747.

［12］Zager RA，Johnson AC，Hanson SY.Radiographic contrast mediainduced tubular injury:evaluation of oxidant stress and plasma membrane integrity［J］.Kidney Int，2003，64(1):128-139.

［13］Nikolsky E，Mehran R，Turcot D，et al.Impact of chronic kidney disease on prognosis of patients with diabetes mellitus treated with percutaneous coronary intervention［J］.Am J Cardiol，2004，94 (3):300-305.

［14］Cirit M，Toprak O，Yesil M，et al.Angiotensin-converting enzyme inhibitors as a risk factor for contrast-induced nephropathy［J］.Nephron Clin Pract，2006，104(1):c20-27.

［15］Lorusso V，Taroni P，Alvino S，et al.Pharmacokinetics and safety of iomeprol in healthy volunteers and in patients with renal impairment or end-stage renal disease requiring hemodialysis［J］.Invest Radiol，2001，36(6):309-316.

［16］Stacul F.Reducing the risks for contrast-induced nephropathy［J］.Cardiovasc Intervent Radiol，2005，28 Suppl 2:S12-18.

［17］Jo SH，Koo BK，Park JS，et al.N-acetylcysteine versus AScorbic acid for preventing contrast-Induced nephropathy in patients with renal insufficiency undergoing coronary angiography NASPI study-a prospective randomized controlled trial［J］.Am Heart J，2009，157(3):576-583.

［18］Patti G，Nusca A，Chello M，et al.Usefulness of statin pretreatment to prevent contrast-induced nephropathy and to improve longterm outcome in patients undergoing percutaneous coronary intervention［J］.Am J Cardiol，2008，101(3):279-285.