一種改進的匹多莫德制備方法

王秀娟，周 磊，楊 斌

(魯南制藥集團股份有限公司，山東臨沂276006)

匹多莫德(pidotimod)，化學名為(R)－3－［(S)－(5－氧－2－吡咯烷基)羰基］－噻唑烷基－4－甲酸，是一種全新的化學合成免疫促進劑，具有抗毒性、抗氧化性、抗刺激性、抗感染性等特點;既能促進非特異性免疫反應，又能促進特異性免疫反應［1～4］.臨床用于防治兒童反復發作的呼吸道感染(RRI)、慢性支氣管炎等均取得了令人滿意的結果，本品于80年代后期由意大利Poli化學工業公司開發，并于1993年以商品名Polimod在意大利首次上市，用作抑制腫瘤細胞生長及反復發作的呼吸道和泌尿道感染等.

我們參考文獻［5～7］對匹多莫德的合成作了改進，以L－半胱氨酸及L－焦谷氨酸為起始原料，經2步反應成功地合成了匹多莫德樣品.第一步反應L－噻唑烷基－4－羧酸的制備較文獻［5］有較大改進，文獻［5］中是用L－半胱氨酸鹽酸鹽與甲醛反應，然后加吡啶和乙醇處理，成本高，污染嚴重;而我們只需L－半胱氨酸與甲醛反應即可，成本低，操作更簡單，污染更小.第二步反應匹多莫德合成較文獻［7］有較大改進，文獻［7］在酯化反應中采用向醇溶液滴加乙酰氯酯化的方法操作較繁瑣，我們直接用鹽酸乙醇作為酯化溶劑，所得L－噻唑烷基－4－羧酸乙酯鹽酸鹽不經提純在乙酸乙酯溶液中直接用碳酸鉀中和，整個工藝操作簡單，對設備無苛刻要求，收率及產品純度高，適合工業化生產.

1 合成路線圖

2 實驗部分

2.1 L－噻唑烷－4－羧酸制備 于1 L三口反應瓶中，一次性加入L－半胱氨酸(100 g，0.826 mol)、純化水(420 mL)，攪拌(不能全部溶解)，加入甲醛溶液(73 g，0.925 mol)，攪拌(完全溶解)，0～10℃攪拌析晶6 h，過濾得無色針狀結晶，干燥得L－噻唑烷－4－羧酸(1)92.5 g(84.17%)，mp:195.3～196.7℃(分解)(文獻值［5］:196～197℃).

2.2 匹多莫德的制備 在1 L反應瓶內加入干燥的中間體1(90 g，0.676 mol)和鹽酸乙醇670.0 g，用加熱套加熱至回流狀態，回流反應5 h，撤加熱套，50℃熱水減壓蒸溶劑，蒸餾完畢，將所得固體用720.0 g乙酸乙酯溶解，加入180 g碳酸鉀中和，保溫30～40℃攪拌反應8 h，反應完畢，抽濾，濾液傾入反應瓶，冰水浴降溫，降至0～10℃，再一次性加入N，N－二環己基碳二亞胺/乙酸乙酯溶液，攪拌30 min，保溫0～10℃攪拌分批加入93.0 g L－焦谷氨酸(93 g，0.721 mol)，0～10℃攪拌2 h.撤冰水浴，控溫20～30℃攪拌12 h.反應完畢，抽濾，濾除不溶物DCU(二環己基脲).濾液50℃減壓蒸餾，得玻璃狀粘油，趁熱用純化水攪拌溶解，冰水浴降溫，保持5～15℃滴加氫氧化鈉水溶液.滴加完畢，撤冰水浴，室溫攪拌1.5 h，冰水浴降溫，保持0～10℃滴加濃鹽酸.0～10℃攪拌析晶2 h.抽濾，干燥得白色粉末狀固體為匹多莫德125.5 g，收率76%.熔點:195.7～196.2℃(文獻值［9］:195～198℃).C9H12N2O4S:IR(KBr):3 273，2 410，1 902，1 700，1 657，1 414，1 299，1 259，978，830，727，500;1H－NMR(DMSO.d): δ13.1(s，1H)，δ8.6(s，1H)，δ5.0～5.9(m，4H)，δ3.8～4.3 (m，2H)，δ2.1～2.5(m，4H);元素分析，%:C 44.46，H 4.72，N 11.20，O 26.42，S 13.20.

3 結果與討論

以L－半胱氨酸和L－焦谷氨酸為原料來制備匹多莫德，若采用向甲醇溶液滴加氯化亞楓和乙酰氯酯化的方法所得酯產率較低，因此該文采用了直接用鹽酸乙醇作為酯化溶劑，操作簡單易于放大生產.在制備匹多莫德時先得L－噻唑烷基－4－羧酸乙酯鹽酸鹽用乙酸乙酯溶解后直接用碳酸鉀中和，對比了不同中和溫度對反應的影響，溫度低于30℃反應不能進行，溫度高于40℃會產生較多雜質，該步省去L－噻唑烷基－4－羧酸乙酯鹽酸鹽的提純可以避免使用耐酸離心機和烘箱，產品收率提高的同時降低了對環境的污染.

［1］ Coppi G，Mailland F.Immunopharmacological studies on PGT/1A，a new immunostimulating drug［J］.Pharmacol Res，1990，22(Suppl 2):126－129.

［2］ 單世明，余書勤，安魯凡.免疫促進劑匹多莫德的合成［J］.中國新藥雜志，2000，9(11):764－765.

［3］ Benetti GP，Fugazza L，Stramba Badiale M，et al.Ex vivo evaluation of pidotimod activity on cell－mediated immunity［J］.Arzneimittelforschung，1994，44(12A):1476－1479.

［4］ Pugliese A，Biglino A，Uslenghi C，et al.Evaluation of the effect of pidotimod on the immune system［J］.Int J Immunother，1992，8(4):212－216.

［5］ Ratner S，Clarke HT.The action of formaldehyde upon cysteine［J］.J Am Chem Soc，1937，59:200－206.

［6］ Flouret G.Synthesis of pyroglutamylhistidylprolineamide by classical and solid phase methods［J］.J Med Chem，1970，13(5):843.

［7］ 李秀珍，王赟，商志才，等.免疫促進劑匹多莫德的合成改進［J］.化學世界，2005，46(9):555－557.