抗血栓藥物概況

張立夏

（東北農(nóng)業(yè)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，黑龍江 哈爾濱 150030）

血栓性疾病是一種常見的心腦血管病，是由血栓引起的血管腔狹窄與閉塞，使主要臟器發(fā)生缺血和梗死而引發(fā)機(jī)能障礙的各種疾病，常表現(xiàn)為心肌梗死、缺血性腦梗死和靜脈血栓栓塞[1]。它可以累及全身各個(gè)器官及系統(tǒng)，其發(fā)病率、致殘率和病死率都很高。每年大約有3‰人發(fā)生不同形式的血栓性疾病，嚴(yán)重威脅著人類健康。我國(guó)每年死于心腦血管疾病的人數(shù)達(dá)到300萬(wàn)人以上，存活的患者75%致殘，其中40%以上重殘。本文就近年來抗血栓藥物研究進(jìn)展作一簡(jiǎn)要綜述，為新藥研究和臨床抗血栓治療提供參考。

1 血栓及其形成

血栓是指血液成分在流動(dòng)過程中，在血管或心臟內(nèi)膜表面形成一種半凝塊狀物質(zhì)[2]。在可變的流體依賴型中，血栓由不溶性纖維蛋白，沉積的血小板，積聚的白細(xì)胞和陷入的紅細(xì)胞組成。根據(jù)其形成部位、原因、結(jié)構(gòu)及性質(zhì)，可將血栓分為白色血栓、紅色血栓、混合血栓和透明血栓等；按血管種類可分為動(dòng)脈性、靜脈性及毛細(xì)血管性血栓[3]。

血液中存在相互拮抗的凝血系統(tǒng)和纖維蛋白溶解系統(tǒng) （即抗凝血系統(tǒng)）。在正常的生理狀態(tài)下，血液中的凝血因子會(huì)不斷地被激活，產(chǎn)生凝血酶，從而形成微量的纖維蛋白，形成的纖維蛋白沉著于血管內(nèi)膜上；這些微量的纖維蛋白又不斷地被纖維蛋白溶解系統(tǒng)溶解。凝血系統(tǒng)和抗凝血系統(tǒng)保持著動(dòng)態(tài)平衡，即保證血液有潛在的凝固性又保證了血液的流體狀態(tài)。但是，當(dāng)在某些因素作用下，打破了凝血系統(tǒng)和抗凝血系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)平衡，觸發(fā)了凝血過程，血液便在心血管腔內(nèi)凝固，從而形成血栓。

隨著基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，對(duì)血小板生物化學(xué)，血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，凝血因子化學(xué)結(jié)構(gòu)以及超微結(jié)構(gòu)研究的深入，對(duì)血栓形成過程有了更多的了解，認(rèn)為血栓形成是復(fù)合因素所引起的，其中血管壁、血小板、血流速度、血液黏度和凝血活性等，均有重要作用。

2 抗血栓藥物

目前臨床上治療血栓性疾病的藥物主要分為抗血小板類藥物、溶血栓藥和抗凝血藥物三大類[4]。

2.1 抗血小板類藥物

抗血小板藥物，是指一類具有抑制血小板粘附、聚集和釋放功能的藥物，通過抑制血小板聚集，從而防止血栓形成，可以有效防止心血管疾病的發(fā)生，并可延長(zhǎng)患者的生存期[5]。根據(jù)作用機(jī)制的不同，抗血小板藥物主要分為以下6大類[6,7]：

2.1.1 影響花生四烯酸代謝藥

該類藥物通過抑制環(huán)氧酶，從而產(chǎn)生抗血小板聚集的作用，代表藥物有阿司匹林（ Aspirin） 及磺吡酮 （ Sulfinpyrazone）。

2.1.2 血栓素A2 （TXA2）合成酶抑制藥和TXA2受體拮抗藥

該類藥物通過抑制血栓素A2合成酶和拮抗TXA2受體，從而產(chǎn)生抗血小板聚集的作用，代表藥有奧扎格雷（Ozagrel）、匹可托安（Picotamide）、利多格雷（Ridogrel）和達(dá)唑氧苯（Dazoxiben）等。

2.1.3 血小板糖肽 （GP） Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑

該類藥物主要有兩大類： 多肽類及非肽類制劑，多肽類藥物主要有阿昔單抗（Abcixi- mab），非肽類藥物包括埃替巴肽（Eptifibatide）、替羅非班（Tirofiban）和拉米非班（Lamifiban）等[8]。

2.1.4 干擾二磷酸腺苷（ADP）介導(dǎo)的抗血小板藥

該類藥物通過干擾ADP介導(dǎo)的血小板活化或阻止 ADP與纖維蛋白原結(jié)合，從而產(chǎn)生抗血小板聚集的作用。代表藥有氯吡格雷（Clopidogrel）和噻氯匹定（Ticlopidine）等。

2.1.5 環(huán)核苷酸磷酸二酯酶抑制藥

該類藥物通過抑制血小板內(nèi)環(huán)核苷酸磷酸二酯酶的活性，來提高cAMP水平，從而產(chǎn)生抗血小板聚集的作用。代表藥有雙嘧達(dá)莫（Dipyridamole）等。

2.1.6 前列腺素類藥物

該類藥物通過激活腺苷酸環(huán)化酶，來降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，從而阻斷血小板聚集和分泌。代表藥有依前列醇（Epoprostenol）和伊洛前列素（Iloprost）等。

2.2 溶血栓藥物

溶血栓藥?kù)o脈輸注或?qū)Ч芫植坑盟幎伎墒寡茉偻āＫ苁估w溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，纖溶酶能溶解血栓中已形成的纖維蛋白，較抗凝療法更為直接而有效。溶栓類藥物可以使堵塞的血管再度通暢，所以臨床上常用于腦梗死及心肌梗死的治療中[9]。溶血栓藥物按照纖維蛋白選擇性可分為以下三類[10]。

2.2.1 第一代溶血栓藥物

主要包括尿激酶、鏈激酶，第一代溶血栓藥物不具有對(duì)纖維蛋白的選擇性，對(duì)血漿中纖維蛋白原的降解作用比較明顯，可導(dǎo)致全身纖溶的狀態(tài)。

2.2.2 第二代溶血栓藥物

主要包括組織型纖溶酶原激活劑（tPA）、單鏈尿激酶型纖溶酶原激活劑（scu-PA）、APSAC、重組葡萄球菌激酶等藥物，第二代溶血栓藥物優(yōu)于第一代，對(duì)纖維蛋白具有選擇特性，主要溶解已經(jīng)形成的纖維蛋白血栓，對(duì)血漿中纖維蛋白原的降解作用卻比較弱。

2.2.3 第三代溶血栓藥物

是利用基因工程和單克隆抗體技術(shù)對(duì)第二代溶血栓藥物進(jìn)行改造而得到的新的產(chǎn)品，第三代溶血栓藥物的主要特點(diǎn)是半衰期延長(zhǎng)，血漿清除減慢，一些藥物還增加了纖維蛋白親和力，適合靜脈推注給藥，主要包括PA的變異體如r-PA、蘭托普酶n-PA、TNK-組織型纖溶酶原激活劑等。

2.3 抗凝血藥物

抗凝血藥物是一類干擾凝血因子，從而阻止血液凝固的藥物。主要用于血栓栓塞性疾病的預(yù)防和治療[11]。抗凝血藥物主要可以分為肝素類、維生素K拮抗劑、直接凝血酶抑制劑、Xa因子抑制劑四大類。

2.3.1 肝素類[12]

肝素類物質(zhì)通過與各種血凝級(jí)聯(lián)相關(guān)因子相互作用產(chǎn)生抗凝血效應(yīng)，臨床上主要用于短期預(yù)防血栓形成。由于需注射用藥，肝素類物質(zhì)還常被限用于住院患者或短期（≤2wk）預(yù)防靜脈血栓栓塞性事件。肝素類物質(zhì)可進(jìn)一步分為普通肝素和低分子肝素。

2.3.2 維生素K拮抗劑

該類藥物在肝臟中抑制維生素K由環(huán)氧化物形式向氫醌型轉(zhuǎn)化，從而阻止維生素K反復(fù)利用，進(jìn)而影響含有谷氨酸殘基的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化作用，使這些凝血因子停留在無活性的階段，從而影響凝血過程。由于該類藥物對(duì)已形成的上述凝血因子無抑制作用，因此抗凝作用時(shí)間較慢。主要藥物有華法林（Warfarin），醋硝香豆素（Acenocoumarol）。

2.3.3 直接凝血酶抑制劑

凝血酶直接抑制劑（Direct Thrombin Inhibitors DTIs）藥物主要包括阿加曲班（Argatroban）、比伐盧定（Bivalirudin） 、水蛭素（Hirudin）及其衍生物、希美加群（Ximelagatran）及達(dá)比加群（Dabigatran）、DTIs抑制循環(huán)和結(jié)合的凝血酶。DTIs主要通過競(jìng)爭(zhēng)凝血酶催化位點(diǎn)或（和）纖維蛋白結(jié)合位點(diǎn)來直接抑制凝血酶的活性。DTIs不通過細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝[13]。

2.3.4 Xa因子抑制劑

目前，有數(shù)個(gè)口服Xa因子抑制劑已進(jìn)入臨床開發(fā)后期階段，其中包括方達(dá)帕魯（Fondaparinux sodium/Arixtra）、列伐沙班（Rivaroxaban/Xarelto）、阿匹沙班（Apixaban）以及依多沙班（Edoxaban）等[14]。

方達(dá)帕魯（Fondaparinux sodium/Arixtra）[15]：是塞諾菲和歐加農(nóng)公司人工合成的五碳糖，2001年12月通過FDA認(rèn)證，是新一代抗血栓制劑。方達(dá)帕魯可以降低骸骨折或骸及膝關(guān)節(jié)置換整形術(shù)后的血塊凝集危險(xiǎn)，是第一個(gè)獲準(zhǔn)用于上述手術(shù)的合成抗凝血藥物，此外，可用于肺血栓的治療。

列伐沙班（Rivaroxaban /Xarelto）：Bayer和 Johnson & Johnson兩公司的列伐沙班已于2008年先后在歐盟和加拿大獲得批準(zhǔn)，2009年6月19日Rivaroxaban獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)在中國(guó)上市。用于預(yù)防關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓栓塞[16]。現(xiàn)還在進(jìn)行用于心房纖維性顫動(dòng)患者中風(fēng)預(yù)防的Ⅲ期試驗(yàn)。

阿匹沙班（Apixaban）：由百時(shí)美施貴寶公司和輝瑞公司共同開發(fā)研制的一類口服的、小分子的可逆型Xa因子抑制劑，目前處于Ⅲ期臨床。Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，主要對(duì)預(yù)防全膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)患者發(fā)生靜脈血栓、急性冠脈綜合征和靜脈血栓栓塞的有效和安全的劑量范圍進(jìn)行了試驗(yàn)評(píng)估[17]。關(guān)于Apixaban進(jìn)一步預(yù)防治療靜脈血栓栓塞和預(yù)防心房顫動(dòng)患者血栓栓塞并發(fā)癥正在試驗(yàn)評(píng)估中[18]。

依多沙班（Edoxaban）[19]：Daiichi Sankyo Company依多沙班的開發(fā)策略與列伐沙班和阿匹沙班有所不同，將獲準(zhǔn)用于預(yù)防心房纖維性顫動(dòng)患者中風(fēng)這一最具市場(chǎng)機(jī)會(huì)的適應(yīng)征。2010年初，edoxaban已在日本首次遞交上市申請(qǐng)，用于預(yù)防接受較大矯形外科手術(shù)（包括全膝置換術(shù)）患者的血栓形成。

3 小 結(jié)

綜上所述，雖然傳統(tǒng)的抗血栓藥物具有確切的臨床療效以及較好的安全性，但是為了提高患者的依從性，提高有效性和安全性，提供更經(jīng)濟(jì)，使用更方便，為臨床提供更多的理想選擇，直接凝血酶抑制劑、血小板糖肽（GP）Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑和Xa因子抑制劑等已經(jīng)成為當(dāng)今臨床研究的熱點(diǎn)藥物，具有較大的開發(fā)前景和臨床應(yīng)用空間，為患者提供更多有效地治療方法。

[1]喬德永,霍建麗,楊天雨,等.抗血栓生化藥物的研究進(jìn)展[J].藥用生物技術(shù),2009,16(5):477-480.

[2]李素燕,從玉文.抗血栓藥物的研究進(jìn)展[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)藥學(xué)分冊(cè),2006,33(6):428-431.

[3]羅瓊,金紅,譚學(xué)瑞.血栓形成機(jī)制及治療進(jìn)展[J].心血管康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志,2008,17(1):83-85.

[4]劉玉法.抗血栓藥物概況[A].2008年度山東省藥學(xué)會(huì)藥物化學(xué)與抗生素專業(yè)委員會(huì)年會(huì)會(huì)議論文及大會(huì)報(bào)告摘要[C].2008.

[5]石方牛,徐為人,張士俊,等.ADP受體阻滯劑的研究進(jìn)展[J].心血管病學(xué)進(jìn)展,2007,28(1):130-133.

[6]吳雅凝,趙娣,李寧,等.二磷酸腺苷受體拮抗劑類抗血小板藥物研究進(jìn)展[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué),2010,15(12):1434-1440.

[7]高亞玥,王書杰.抗血栓藥物的研究進(jìn)展[J].中日友好醫(yī)院學(xué)報(bào),2009,23(4):250-253.

[8]趙秀麗,武峰.抗血栓藥物的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展[J].臨床藥物治療雜志,2009,7(3):6-12.

[9]奚曉東.我國(guó)在血栓形成分子機(jī)制研究領(lǐng)域獲得進(jìn)展[J].上海醫(yī)藥,2008,29(9):430.

[10]胡曉佳,楊寧.溶血栓藥物近年來的研究進(jìn)展[J].中國(guó)科技信息,2007,19(22):183-185.

[11]王建青,趙寶泉.治療血栓性疾病藥物的研究進(jìn)展[J].河北醫(yī)學(xué),2007,13(9):1167-1170.

[12]馬培奇.抗凝血藥物現(xiàn)狀及其研發(fā)動(dòng)態(tài)[J].上海醫(yī)藥,2009,30(8):379-380.

[13]Di Nisio M,Middeldorp S,BüUer HR.Direct thrombin inhibitors[J].N Engl J Med ,2005,353(10):1028-1040.

[14]許昕,薛曉文.開發(fā)中的新型口服抗凝血藥-Xa因子抑制劑[J].藥學(xué)與臨床研究,2010,18(3):294-298.

[15]Keam S J,Goa K L.Fondaparinux sodium[J].Drugs,2002,62(11):1673.

[16]Roehrig S,Str?ub A,Pohlmann J,et al.Discovery of the novel antithrombotic agent5-chloro-N-(((5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)thiophene-2-carboxamide(BAY59-7939):an oral,direct factor Xa inhibitor[J].J Med Chem,2005,48(19):5900.

[17]Eriksson BL,Quinlan DJ,Jeffrey LW.Comparative Pharmacodynamics and Pharmacok-inetics of Oral Direct Thrombin and Factor Xa Inhibitors in Development[J].Clin Pharmacokinet,2009,48(1):1-22.

[18]抗栓藥Apixaban[J].藥學(xué)進(jìn)展,2009,33(1): 42-44.

[19]口服抗凝劑Edoxaban[J].藥學(xué)進(jìn)展,2011,35(4): 182-1.