前白蛋白變化率對肝衰竭預后的預測作用

聶新華，向慧玲，韓 濤，劉 芳，哈福雙，梁 寧

(1天津醫科大學三中心臨床學院，天津300170;2天津市第三中心醫院)

肝衰竭［1］是臨床常見的嚴重肝病癥候群，病死率極高，故早期發現肝衰竭，準確評估其預后就顯得十分重要。而如今對于肝衰竭預后評估的指標較多，但往往因半衰期長，或受臨床治療藥物、方法的影響較大，其敏感度和特異度較低。血清前白蛋白(PALB)由肝臟合成，其半衰期短，且受臨床治療干擾性小，能敏感、特異地反映肝細胞功能。本文旨在觀察PALB變化率與肝衰竭預后的關系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2009年6月～2011年9月在天津市第三中心醫院肝內科住院的肝衰竭患者，共98例，其中男73例、女25例，年齡(51.01±9.70)歲，均符合2006年中華醫學會制訂的診斷標準。其中急性肝衰竭3例，亞急性性肝衰竭6例，慢加急性肝衰竭38例，慢性肝衰竭51例。肝衰竭病因:乙型肝炎52例，丙型肝炎15例，戊型肝炎3例，藥物性肝炎3例，酒精性肝硬化19例，自身免疫性肝硬化2例，乙型肝炎+藥物性肝炎1例，乙型肝炎+酒精性肝硬化2例，丙型肝炎+酒精性肝硬化1例。57例于病程中出現上消化道出血，肝性腦病，自發性腹膜炎或肝腎綜合征等并發癥。患者均無腫瘤及人類免疫缺陷病毒(HIV)感染病史?；颊呷朐汉蠖歼M行了相應對癥治療，如臥床休息，營養支持，護肝，促肝細胞生長，乙型肝炎患者進行抗乙型肝炎病毒，感染患者進行抗感染，肝性腦病患者進行降血氨，出血患者進行止血及輸血，腹水患者進行輸白蛋白及利尿、放腹水，黃疸患者進行退黃或血液透析治療等。但患者都未進行肝移植治療。

1.2 Child-Pugh評分 回顧性分析患者的臨床資料，對患者進行 Child-Pugh評分。評分的計算: Child-Pugh評分(5～15分):腹水(無、易消退、難消退，分別為1、2、3分)，肝性腦病(無、Ⅰ～Ⅱ期、Ⅲ～Ⅳ期，分別為1、2、3分)，血清白蛋白(≥35 g/L、28～35 g/L、≤28 g/L，分別為1、2、3分)，血清總膽紅素(＜34 μmol/L、34～51 μmol/L、＞51 μmol/L，分別為1、2、3分)，凝血酶原時間(≤14 s、15～17 s、≥18 s，分別為1、2、3分)。A級:5～6分，B級:7～9分，C級:10～15分。收集患者住院初始PALB的數值，比較各級間初始PALB的大小。

1.3 觀察指標 根據患者預后情況，分為好轉組與未愈組，未愈組包括死亡患者。觀察時間從入院開始，以出院或在院死亡為終點。好轉判定標準:與入院時相比，出院時患者臨床癥狀減輕，體征好轉，肝功能明顯好轉，且無明顯波動者。其他為未愈。收集患者住院期間初始及末次PALB的數值，以及兩次相隔的時間，并根據公式［變化率(b)=(末次－初始)/時間］，求出每個患者PALB的變化率。根據變化率的數值范圍，分為3個不同的范圍，包括下降(b＜0)，緩慢升高(0＜b≤0.1)，快速升高(b＞0.1)。比較好轉組與未愈組初始PALB數值的高低，并比較不同PALB變化率范圍內病例數的多少。

以同樣方法收集患者其他主要肝功能指標的初始值和變化率。這些指標包括白蛋白(ALB)、總膽紅素(TBIL)、谷丙轉氨酶(ALT)、凝血酶原活動度(PTA)、膽堿酯酶(CHE)和國際標準化比值(INR)。比較好轉組與未愈組其他主要肝功能指標初始值的高低，最后通過比較PALB變化率和其他主要肝功能指標變化率的敏感度、特異度和ROC曲線下面積，來評價PALB變化率對于預測肝衰竭患者預后的價值。

1.4 統計學方法 應用SPSS17.0軟件進行統計分析，測得各組計量數據以±s表示，兩組正態分布的計量資料比較用獨立t檢驗，多組及兩組計數資料間比較用χ2檢驗，用敏感度、特異度和ROC曲線下面積評價指標價值，一般認為ROC曲線下面積＞0.7時即有臨床價值。以P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同Child-Pugh評分患者初始PALB數值 98例肝衰竭患者Child-Pugh分級都屬于C級。有研究［2］顯示慢加急性肝衰竭患者Child-Pugh評分≥12分的病死率明顯高于＜12分的患者。所以，以12分為界對患者病情嚴重程度進行分級。結果顯示＜12分患者共42例，≥12分患者共56例。兩組患者的PALB均下降，而且≥12分患者［(2.64±1.98)mg/ dL］低于＜12分患者［(3.52±2.25)mg/dL］，P＜0.05。說明肝衰竭患者初始PALB明顯下降，且病情越重，下降越多。PALB的正常參考值＞25 mg/dL。

2.2 好轉組與未愈組患者初始PALB數值 好轉組46例，未愈組52例(包括8例死亡患者)。兩組患者初始PALB低于正常值，但好轉組［(3.36± 2.10)mg/dL］與未愈組［(2.63±2.12)mg/dL］比較，差異無統計學意義(P＞0.05)。說明患者初始PALB的水平與預后關系不大。

2.3 兩組不同PALB變化率范圍患者例數 好轉組PALB變化率下降、緩慢升高、快速升高分別有4、11、31例;未愈組分別為23、15、14例。好轉組患者大部分在快速升高范圍，未愈組患者大部分在下降范圍。好轉組、未愈組PALB變化率下降(9%、44%)、快速升高(67%、27%)比較差異有統計學意義(P均＜0.05);在緩慢升高范圍，兩組(24%、29%)比較差異無統計學意義。說明血清PALB變化率與肝衰竭患者的預后有關系，大部分血清PALB快速升高者預后較好，大部分下降或升高不明顯者預后差。

2.4 患者其他主要肝功能指標的初始值 好轉組、未愈組ALB、PTA、CHE初始值都明顯降低，ALT、TBIL、INR初始值都明顯升高。但兩組比較，差異無統計學意義，見表1。說明這些主要肝功能指標的初始值和PALB初始值一樣，與肝衰竭患者的預后關系不大。各指標的正常參考值:ALB＞35 g/L，ALT＜40 U/L，TBIL＜19 μmol/L，CHE＞5 000 U/L，PTA＞80%，INR＜1.2。

表1 患者其他主要肝功能指標的初始值(±s)

表1 患者其他主要肝功能指標的初始值(±s)

組別 ALB(g/L) ALT(U/L) TBIL(μmol/L) PTA(%) CHE(U/L)INR好轉組 28.01±4.99 204.30±446.82 237.96±93.17 34.78±9.92 2 330.07±999.12 2.45±0.58未愈組 28.56±4.73 284.13±294.57 246.05±150.29 36.51±10.82 2 444.94±1 121.95 2.39±0.72

2.5 患者PALB變化率與主要肝功能指標變化率對預后預測的評價 見表2。PALB變化率對肝衰竭患者預后預測的價值比其他主要肝功能指標變化率要好。

表2 不同指標變化率預測預后的評價

3 討論

肝衰竭一直受到臨床醫生的重視，如何早期預測發生、判斷預后、提高生存率是所有臨床醫生面臨的重大問題。目前預測肝衰竭預后的指標雖然較多，但不能客觀反映病情變化。比如ALB的生物半衰期為17～23 d，加上受臨床輸注ALB的影響，會出現患者已發生肝衰竭，但患者血清ALB下降不明顯的情況［3］。ALT可廣泛存在于其他組織細胞中，特異性較差，且臨床上大量保肝、降轉氨酶藥物的應用，其變化水平與肝炎活動性、肝細胞受損的嚴重程度不完全相關。血肌酐會受利尿劑，敗血癥或原有腎病的影響。凝血酶原時間等因各個國家和地區甚至在同一地區的不同實驗室而差別很大，容易造成分級不統一的情況［4］。另外，感染、膽道梗阻、溶血、不能進食、維生素 K缺乏等，亦可影響膽紅素［5］。這些肝病以外的情況造成的各指標波動將直接影響判斷真實的肝病病情。

PALB是完全由肝臟合成的一種蛋白，其半衰期短，僅1.9 d，當肝臟發生疾病時，血清PALB濃度會迅速下降，而且它的濃度受臨床治療藥物和方法的影響較小，所以它是反映肝臟合成功能的一個敏感和特異性指標，而且是較ALB、膽紅素及γ-球蛋白等更敏感和準確的指標［6，7］。研究顯示，各種類型肝病的PALB都比正常水平低，而且越嚴重的肝病類型其血清PALB的量越低［8］。本研究結果顯示，肝衰竭患者肝臟PALB合成能力下降，血清PALB明顯比正常值低，而且病情越重，血清中PALB數值越低。

很多研究者用患者某次血清PALB的高低來預測患者預后的情況，然而肝衰竭患者從診斷到死亡之間存在一個生存期，比如慢性肝衰竭的中位生存期為180 d［9］;在這個過程中患者病情會不斷變化，而某次的PALB數值只能代表這個時間點的肝功能狀態，不能代表患者整個病情的動態變化，要預測病情的動態變化，就應該通過分析相應指標的動態變化。就像有研究者認為，動態的MELD分數比1次的MELD分數對患者病死率的預測效果更好一樣［10］。本實驗比較了好轉組與未愈組的PALB初始值，結果顯示兩組初始PALB值差不多，所以PALB初始值與預后關系不大;而根據兩組PALB變化率不同范圍的病例數發現，大多數好轉患者PALB升高，大多數未愈患者PALB下降，所以PALB變化率與預后相關。

有研究認為，重型肝炎患者PALB越低，病死率越高，且隨著病程進展，血清PALB值明顯升高者預后好，血清PALB值無升高或繼續下降者預后差。也有研究認為，PALB值越低，病情越重，動態觀察PALB值上升不快或者下降，患者預后差，病死率高［11］。但以上研究是通過對所有患者PALB的平均值來進行分析的，而沒有觀察單個患者PALB變化率的情況。本實驗通過對每個患者PALB變化率進行分析，結果顯示對于肝衰竭的患者，如經過及時合理的治療，大部分PALB快速升高患者，預后好;大部分PALB下降的患者，預后差。而對于緩慢升高的患者，未愈組的人數略多于好轉組的人數，故這類患者仍需警惕病情惡化。

我們前面討論了其他主要肝功能指標易受肝病以外的因素影響，而PALB受肝病以外的因素影響小，所以是個敏感和特異性指標。本實驗為進行驗證，對其他主要肝功能指標進行分析。結果顯示，ALB、ALT、TBIL、PTA、CHE、INR的初始值和PALB初始值一樣，與預后關系不大。雖然PALB變化率的特異度比TBIL、PTA和INR的特異度低，但PALB變化率的敏感度和綜合評價指標ROC曲線下面積比其他主要肝功能指標變化率都高。這結果驗證了上述結論，PALB是預測肝衰竭患者預后敏感和特異性指標。

肝衰竭患者血清PALB明顯比正常值低，而且病情越重，血清中PALB數值越低，但患者預后與PALB初始值無相關性，而與PALB變化率相關，大部分PALB快速升高者，預后好;大部分PALB下降或升高緩慢者，預后差。而且PALB變化率對于預后的預測價值要高于其他主要肝功能指標。

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