醫療機構中藥制劑向中藥新藥轉化的探討

陳佩毅 吳生齊 唐年忠 周衛軍 孫冬梅

1.廣東省食品藥品監督管理局審評認證中心，廣東廣州 510080；2.廣東省中醫研究所，廣東廣州 510095

醫療機構中藥制劑是醫療機構根據本單位臨床需要經批準而配制、自用的固定的中藥處方制劑。長期以來，醫療機構中藥制劑在滿足臨床需求、促進中醫藥事業發展方面發揮了重要作用，但是，也存在發展不平衡、與中醫臨床需求結合不夠、優勢和特色體現不突出等問題。隨著新修訂的《藥品注冊管理辦法》（局令28號）的頒布實施，國家食品藥品監管局通過整合藥品注冊管理資源，深化藥品注冊審評機制改革，嚴格藥品注冊審批程序，建立高效運轉、科學合理的藥品注冊管理體制，使我國藥品注冊工作體系逐漸完善，日趨科學嚴謹，自2007年10月1日新修訂的《藥品注冊管理辦法》實施以來，我國藥品注冊申報數量大幅減少、申報質量不斷提高、申報機構更加趨于理性，藥品研發呈現新的局面。為加強醫療機構中藥制劑管理，促進醫療機構中藥制劑發展，先后頒布了《中共中央國務院關于深化醫藥衛生體制改革的意見》（中發〔2009〕6號）和《國務院關于扶持和促進中醫藥事業發展的若干意見》（國發〔2009〕22號）等文件，要求醫療機構的研發需遵循中醫藥發展規律，充分體現中藥制劑特點。本文就醫療機構制劑在新藥開發中的優勢、醫療機構中藥制劑開發成新藥存在的困難進行分析，并對如何開展醫院制劑向中藥新藥轉化提了幾點建議，為各醫療機構研發團隊在新的藥品注冊法規體系下促進醫療機構中藥制劑向新藥轉化提供一些思路[1-2]。

1 醫療機構中藥制劑在新藥開發中的優勢[3-5]

1.1 與臨床緊密結合，有深厚的臨床基礎

中藥新藥研發中最大的風險是在前期完成了大量的基礎研究，卻在臨床階段中發現療效不佳或者出現安全性問題而導致整個研究失敗，不但耗費大量的時間和金錢，有時還會損害患者健康。醫療機構中藥制劑具有和臨床應用緊密結合的特點，因此在新藥開發方面有獨特的優勢。

醫療機構中藥制劑有的來自名老中醫的臨床驗方，通過多年的臨床使用，反復摸索，進而形成協定處方，通過臨床的反復辨證論治進行總結歸納后形成的制劑；有些處方來自民間秘方、驗方，在臨床中不斷地改進而來。這些制劑都是長期臨床實踐總結的醫學經驗和知識的具體運用，體現了中醫治療疾病的扶正祛邪、標本兼治等整體觀、系統論和辨證施治的原則，并經過多年反復臨床驗證，在安全性和有效性上有一定的應用基礎，在此基礎上進一步開發研制新藥，將可縮短研究周期，避免或少走彎路，為開發著實有效、安全的中藥新藥提供一條特有的途徑。

1.2 醫療機構中藥制劑是上市藥品有益的補充

①功效上的補充：有些醫療機構制劑可用于治療白癜風、重癥肌無力、癲癇等一些少見病、慢性病或者沒有特效藥的疾病。②應用上的補充：有些醫療機構制劑對疾病不同階段用藥進行了細分，如按骨折的病程對制劑進行了細分，可分為骨折初期、中期、后期使用的制劑；有的制劑對劑型進行了改進，比如將治療燒傷用的搽劑改為噴霧劑，從而減少使用時對傷口的刺激；在醫療機構制劑中還有一些方便臨床應用的特殊劑型，比如熏蒸類藥物、穴位用藥物等。③治療癥候上的補充：如治療心血管病的藥物分為氣虛血瘀型、肝腎陰虛型的、脾虛氣弱型、痰阻瘀濕型等。

1.3 醫療機構中藥制劑品種多樣、資源豐富

中醫藥的特點決定了醫療機構中藥制劑品種的多樣性。全國各個省市地區大部分中醫院都保留一定比例的醫療機構中藥制劑，這些制劑構成了各個醫院特色治療的一部分。據不完全統計，江蘇、廣東、浙江等省醫療機構中藥制劑超過2 000種，在治療作用和范圍上涵蓋了上百種適應證，在劑型上，涵蓋了目前藥典收載的所有中藥劑型。

醫療機構中藥制劑還充分體現了地方的用藥特色。醫療機構中藥制劑處方多來自于民間驗方，通常會使用一些資源豐富的地方特色藥材，比如廣東省醫療機構中藥制劑常常用廣東土牛膝、三角草、蛇鱗草等多種地方特色藥材。

1.4 醫療機構中藥制劑的應用，推動中藥（民族藥）的發展

醫療機構中藥制劑的用藥經驗對研究地方藥材的藥理、藥效等有很大幫助，在一定程度上推動了中藥、民族藥的發展，比如六味五靈片、荊銀顆粒、三九胃泰、正天丸、消渴丸、克痢痧、壯骨關節丸、小兒龍牡壯骨沖劑、復方丹參滴丸、參芪扶正注射液等均為醫院制劑開發成新藥的成功案例[6]。

2 醫療機構中藥制劑開發成新藥存在的困難

2.1 醫療機構中藥制劑臨床評價體系不規范

臨床評價的不規范是阻礙醫療機構制劑向新藥轉化的最主要因素。醫療機構制劑臨床評價的不規范主要體現在以下幾個方面：①臨床試驗設計不規范。醫療機構中藥制劑研發過程缺乏規范的隨機盲法對照試驗，無量化的數據進行科學評價其療效。②對制劑的不良反應缺少規范的監測。③臨床應用定位不明確，如腫瘤適應證藥物，在臨床中未能明確是輔助用藥還是單用抗腫瘤藥。④適應證過于寬泛，缺乏研究依據。⑤缺乏科學的評價體系。比如，未與上市的治療藥物或者治療方法進行對比，容易導致部分制劑雖然在臨床上有一定口碑，但是通過規范的臨床研究往往發現該制劑的療效并不比市場有售的藥品好。⑥制劑質量評價體系不完善。由于制劑在質量標準研究、制劑工藝研究方面要求比上市藥品低，制劑質量的均一性、穩定性差也是影響臨床評價的原因[7]。

2.2 醫療機構自身新藥開發能力較低

目前，醫療機構中藥制劑轉化為中藥新藥仍面臨種種困難。①大部分醫院缺乏開展新藥研發的技術人員、經費等方面的支持，不具備承擔新藥開發的能力。②研發人員缺乏必備的研發新藥的相關知識。體現在研發人員未能掌握新藥研究各個環節的要求，自行、盲目開展研究，往往走彎路，事倍功半，即使個別品種成功獲得新藥證書，產品產業化的過程也是困難重重，甚至有些取得新藥證書后就被冷藏。③醫療機構制劑基本處于非營利狀態，嚴重阻礙了醫院制劑轉化為中藥新藥。

2.3 缺少良好的合作研發平臺

目前醫療機構中藥制劑向新藥轉化過程中，合作各方思想未統一，醫療機構不愿意自行開發新藥，藥廠或者研究機構不了解醫療機構制劑情況，難以選擇要開發的品種。因此，促進醫院制劑向新藥轉化需要一個適當的研發平臺，充分發揮藥廠、院校、醫療機構、科研單位等部門在新藥研發中的優勢，共同開發，實現多贏。

2.4 知識產權保護問題

醫療機構制劑多為名醫、名家驗方，一些醫療機構不注意自身制劑處方知識產權的保護，將制劑處方在公開的雜志、書刊上刊登，導致失去知識產權；也有部分醫院因為顧慮到知識產權問題，不愿意公開處方。以上問題在一定程度上阻礙了醫療機構制劑向新藥的轉化。

3 醫院制劑向中藥新藥轉化的幾點建議

3.1 規范臨床研究，建立信息數據庫

醫療機構中藥制劑品種很多，但其中具有開發價值的只占少數。只有通過規范的臨床應用和信息收集積累，獲取大量的資料，才能判斷制劑是否臨床使用價值及市場價值。

規范臨床研究需要注意以下三個方面：①定位明確。臨床應用定位方面，主要是明確是治療用藥還是輔助用藥，是單獨用藥還是聯合用藥等使用原則問題；明確適應證方面，主要是要具體明確用于何種疾病或中醫癥候，或者是改善何種臨床癥狀；機制研究方面，需對適應證的中醫病因病機、治法治則、現代醫學病理病機的認識、現有治療方法的認識、診斷標準、療效判定指標和標準、適應證預后和轉歸的認識、適應證的流行病學認識等方面有明確的認識。②嚴格按照新藥研究要求設計臨床試驗。應嚴格遵循GCP規定的隨機、對照、盲法、療效量化判定等原則對其療效進行再評價，與上市藥品、現有的治療方法進行比較。③建立完整的信息數據庫。通過收集制劑的處方、工藝、質量標準、功能主治、臨床使用情況、不良反應情況等信息，建立完善的數據庫，通過這樣的數據庫，研究者可以篩選出有開發價值的醫療機構中藥制劑[6]。

3.2 創建良好的新藥研發平臺

醫療機構、科研機構、藥品生產企業在藥品研發的不同階段有各自的優勢，可通過政府部門引導與協調，建立一個以科研機構為核心，以新藥研發項目為紐帶，以臨床療效為導向，以投資回報為目的的新藥創新合作平臺，有效地促進了研發各階段的銜接與協調，提高研發質量與成功率，加快成果的產業化[8]。

3.3 注重知識產權及研究者利益的保護

由于部分醫療機構制劑在研究和應用過程中沒有注重對知識產權的保護，部分制劑的詳細處方被公開發表，被他人利用并在此研究基礎上研制出新藥，這些嚴重威脅到醫療機構的知識產權，并沉重打擊醫療機構開發新制劑的信心，導致醫療機構即使有開發潛力的中藥制劑也不愿意與制藥企業合作開發。因此，明確醫院、開發商、研發機構等權利關系，增強處方知識產權保密與保護意識，強化保密觀念，切實做好知識產權保護問題，是促進醫療機構開發新藥的重要舉措。

4 小結

藥品監督管理部門應根據《藥品管理法》、《藥品管理法實施條例》等法律法規的規定，切實加強醫療機構中藥制劑的監督管理，保障醫療機構中藥制劑的安全、有效和質量可控。應按照《醫療機構制劑注冊管理辦法》（試行）的要求，結合本地實際制訂實施細則，突出繼承傳統，體現中醫藥理論特色，發揮中醫藥臨床治療優勢，為中藥新藥的研制奠定基礎。

醫療機構中藥制劑的臨床研究應注重安全性評價。不具備成立倫理委員會的醫療機構申請中藥制劑臨床研究，可委托已按規定向藥品監督管理部門備案的其他醫療機構倫理委員會進行審查。

目前，許多省（市）的食品藥品監督管理部門已經在規范醫療機構制劑的管理工作。比如，上海市開展醫療機構制劑臨床再評價工作，以及鼓勵醫療機構特色中藥制劑規范化研究；廣東省開展醫療機構制劑質量標準提高以及中藥制劑篩選平臺建設等工作。醫療機構制劑是新藥的“搖籃”。各級衛生行政管理部門、食品藥品監督管理部門和中醫藥管理部門要高度重視醫療機構中藥制劑的發展，進一步加強溝通協作，充分發揮指導作用，保證醫療機構中藥制劑發展的方向和重點，貫徹落實醫療機構中藥制劑管理的各項規定，嚴格把關，認真審查，保證質量，突出特色，既要保證中醫臨床用藥的安全、有效，又要充分考慮醫院和人民群眾的實際需求，促進醫療機構中藥制劑的健康發展，繁榮中醫藥事業。相信在不久的將來，在醫療機構制劑這個“搖籃”中能培育出更多、更好的中藥新藥。

[1]方建國.醫院制劑再注冊后的發展方向[J].中國藥房，2008，19（1）：31-34.

[2]劉蜀寶，劉琨.淺淡醫院制劑的發展思路[J].中國藥事，2000，14（5）：306-307.

[3]胡勤學.醫院中藥制劑服務模式轉化的思考和建議[J].中國藥業，2011，20（10）：56-57.

[4]申國慶.醫院皮膚外用制劑的臨床優勢與未來趨向淺析[J].藥學與臨床研究，2011，19（1）：10-12.

[5]趙懷全.醫療機構制劑配制方式的探討與政策分析[J].中國藥房，2011，22（41）：3855-3856.

[6]呂沅珊，李棣華，劉俊紅.加快醫院中藥制劑向中藥新藥開發轉化，促進中西醫結合發展[J].中國中西醫結合外科雜志，2010，16（1）：110-111.

[7]張建良.加強醫院藥品質量管理確保患者用藥安全[J].中國現代藥物應用，2009，3（15）：216.

[8]陳旭，趙楊，翟穎，等.北京市醫療機構制劑再注冊申報要求及注意事項[J].首都醫藥，2011，18（20）：5-6.