參姜鎖陽益氣片成型工藝的研究

賈丹兵 劉 珊 李乃民 田 明 唐立明 李春杰 鞏沅鑫

1.解放軍第二一一醫院，黑龍江哈爾濱 150080；2.黑龍江中藥大學藥學院，黑龍江哈爾濱 150040

參姜補陽益氣片是解放軍第二一一醫院名老中醫臨床驗方，由西洋參、桂枝、紅花、干姜、鎖陽、淫羊藿等組成，具有溫陽化寒、益氣生肌之功效，用于抗高寒缺氧。藥物按照提取工藝制得的浸膏粉黏性較強，吸濕性大，流動性差，易于結塊，難以滿足生產需要。為了降低浸膏粉的吸濕性，增加其穩定性，本實驗以顆粒的均勻性、吸濕率、休止角為指標，篩選輔料，以期為實際生產與儲存環境控制提供實驗數據。

1 儀器與試藥

電熱恒溫培養箱（LRH-250A型）；真空干燥箱（2K-82A型）；分析天平（精度萬分之一，TG328G型，上海天平儀器廠），全浸膏粉（本院制備）。

各輔料均符合藥用標準，各試劑均為分析純。

2 方法與結果

2.1 輔料種類、用量的選擇

根據本品的特點，選擇一種防潮性強、助流作用好、可壓性強，而且還要用量少的輔料，能夠滿足服用次數少和服用劑量小的要求。根據文獻報道和筆者的應用經驗，選擇了微晶纖維素、預膠化淀粉、糊精、羧甲基淀粉鈉、羥丙基纖維素作為輔料，進行比較選擇試驗。量取干浸膏粉適量，分別與微晶纖維素、預膠化淀粉、糊精、羧甲基淀粉鈉、羥丙基纖維素按表1中比例混勻，70%乙醇制成軟材，通過10目篩制粒，迅速干燥，本品濕顆粒制成后，干燥溫度應控制在85℃以下，干燥時逐漸升高溫度，以免結塊或受壓變形。干燥后干顆粒含水量應控制在3%以下。通過20目篩整粒，密封，備用。

2.1.1 顆粒均勻性檢查 取上述干顆粒，選擇20目和60目篩進行整粒，以除去大于20目的粗顆粒和小于60目的細粉，以保證顆粒的均一性。同時測定出除去細粉的量，比較輔料的適宜性。見表2。

表1 不同輔料與浸膏粉的配伍表

表2 不同處方顆粒均勻性檢查表

試驗結果表明：顆粒的均一性較好的次序為：羧甲基淀粉鈉>糊精>預膠化淀粉>微晶纖維素>浸膏粉>羥丙基纖維素。

2.1.2 吸濕率的測定 將底部盛有氯化鈉過飽和溶液的玻璃干燥器放入25℃的恒溫培養箱中恒溫24 h，其內部相對濕度恒定在75%。在已干燥恒重的稱量瓶底部放入厚約2 mm已干燥恒重的藥粉，精確稱重后置于氯化鈉過飽和溶液的玻璃干燥器內（25℃，打開稱量瓶），定時稱量，計算吸濕百分率[1]

（每個處方平行作3份），其中吸濕率（%）=（吸濕后藥粉重量-吸濕前藥粉重量）/吸濕前藥粉重量×100%。吸濕百分率統計結果見表3。

表3 不同處方藥粉的吸濕百分率（%）

結果顯示：上述5種輔料與浸膏粉混合后，均可降低浸膏粉的吸濕性，以吸濕率為指標，依次為預膠化淀粉<微晶纖維素<糊精<羧甲基淀粉鈉<羥丙基纖維素<浸膏粉，以預膠化淀粉為佳。

2.1.3 休止角測定 將上述顆粒分別加入1 g滑石粉，混合均勻，采用固定漏斗法，將3只漏斗串聯并固定于水平放置的坐標紙上適宜的高度（3 cm處），小心地將不同處方藥粉分別沿漏斗壁倒入最上面的漏斗上，直到最下面形成的藥粉圓錐體尖端接觸到最下面漏斗口為止，測出圓錐底部的直徑，計算出休止角（tgα=H/R），結果見表 4。

表4 不同處方藥粉的休止角（n=5）

結果顯示：上述5種輔料與浸膏粉混合后，不同輔料的流動性，以預膠化淀粉、糊精羧甲基淀粉鈉為最佳。

2.2 壓片及崩解度、硬度、脆碎度等質量檢查

取上述不同處方的顆粒60 g，分別用電動單沖撞擊式壓片機壓片。按《中國藥典》2005年版附錄片劑項下有關的規定，對重量差異、崩解度、硬度、脆碎度進行檢查，試驗結果見表5。

表5 片劑質量檢查結果

從片劑質量檢查實驗結果表明：除原浸膏片崩解較差外，其余輔料均達到要求，其中預膠化淀粉和羧甲基淀粉鈉組較好。

綜上述總體分析：輔料用預膠化淀粉和羧甲基淀粉鈉為適宜。

2.3 工藝中衛生學問題

首先嚴把原料關，按照規定的質量標準購進原料藥材。由于部分藥材是全粉入藥，所以前處理要先清洗，烘干，滅菌后入藥；其他藥材是煎煮提取，提取過程可達到滅菌要求。另外生產車間達到全面質量管理（GMP）的要求，粉碎、過篩、混合、制粒、壓片等生產設備安裝有捕塵裝置及防止交叉污染的隔離措施。粉碎后的細粉密閉保存。綜上即可保證藥品衛生學要求。

3 討論

本品實際應用對象是高寒地區特殊人群，條件比較特殊，所以選擇固體劑型是比較適宜的，制得的參姜補陽益氣片具有易保存、使用方便、劑量準確等優點。在固體劑型中，片劑劑量準確，質量穩定，便于識別，體積小，攜帶、儲藏、服用方便，成本低廉。但此中藥提取物黏性較大，若用水溶性填充劑雖壓縮成型較好但不利于崩解。故常用水不溶性填充劑如預膠化淀粉、微晶纖維素、硫酸鈣等[2]，經實驗證實，預膠化淀粉可作為該藥物較好的填充劑。藥物溶出度與顆粒大小有關，粒徑越小藥物溶出越快，故選擇20目和60目篩進行整粒，以除去大于20目的粗顆粒和小于60目的細粉，以保證顆粒的均一性。實驗證明，用優化處方所得片劑，其質量可控，崩解時間短，較為理想。

通過相關實驗，已確定參姜鎖陽益氣片原料藥最佳提取條件[3]、獲得穩定的質控方法[4-5]。該方曾以片劑應用臨床和科研多年，實踐證明，本方藥做成片劑，有利于保持制劑的穩定性和口感，具有顯著的抗疲勞作用[6-8]，故選擇原片劑進行中藥新藥的研究開發。按此工藝條件，中試生產三批片劑，其各項檢查指標均符合《中國藥典》2005年版有關規定[9]。因此，該工藝合理簡便可行，適宜工業化生產。

[1]李小燕．清瘟敗毒膠囊的吸濕性研究及數據分析[J]．時珍國醫國藥，2002，13（8）：459-462.

[2]賴娟華，王暉，朱紅，等．穿王消炎分散片成型工藝的研究[J]．時珍國醫國藥，2009，20（1）：199-200.

[3]劉珊，賈丹兵，李乃民．正交試驗法優選參姜鎖陽益氣片的提取工藝[J]．中國藥師，2011，14（9）：1270-1272.

[4]賈丹兵，劉珊，李乃民，等.HPLC測定參姜鎖陽益氣片淫羊藿苷的含量[J].中國實驗方劑學雜志，2011，17（1）：35-36.

[5]賈丹兵，劉珊，李乃民．參姜鎖陽益氣片的質量標準研究[J]．中國醫院藥學雜志，2011，31（11）：940-942.

[6]賈丹兵，鞏沅鑫，李乃民，等.參姜鎖陽益氣片對高寒地區運動性疲勞人群血液流變學影響的研究[J].中國新藥雜志，2010，19（21）：1936-1938.

[7]江南.益氣降糖膠囊的質量標準研究[J].中國當代醫藥，2012，19（8）57-59.

[8]劉峰，張恒.益氣化瘀顆粒劑質量標準研究[J].中國當代醫藥，2012，19（6）：52-53.

[9]國家藥典委員會．中國藥典[S]．一部．北京：化學工業出版社，2005：附錄7.