糖尿病在肝損傷患者中的危險性分析

高 磊 鄒志強 孫榮玲 姜 芬周建芹

山東省煙臺市傳染病醫院醫療三科，山東煙臺 264001

糖尿病性肝損傷（diabetic liver disease，DLD）是指糖尿病引起的肝組織學和功能改變的病變[1]。近年來，糖尿病合并肝損傷的發病率正逐年提高，據文獻報道該病發生率為10%～30%。糖尿病相關性肝損傷最常見的原因是脂肪肝、高血脂，其他原因依次為膽囊炎、膽石癥、糖尿病腎病、酮癥酸中毒、糖尿病引起的冠心病、降糖藥物、糖尿病非酮癥高滲綜合征、肝硬化等[2]。對于糖尿病患者，高血糖可引起糖原在肝臟堆積及肝臟微血管病變，損害肝功，嚴重者可以導致肝纖維化、肝硬變，另外降糖藥物本身也可引起肝損害，而肝功損害又使糖、脂肪代謝紊亂，二者相互影響，形成惡性循環[3]。這些都將影響到糖尿病的療效和預后。而對于非酒精性脂肪肝、病毒性肝炎、肝硬化等患者，糖尿病對其的影響往往不被重視，又由于肝臟代償功能較強，早期的肝臟損害常常癥狀不明顯，不容易被發現，而當肝損害進展至后期，如肝硬化甚至肝癌，病情往往己經不可逆轉。由于臨床上的相關重視不足，國內的既往研究多從糖尿病合并某單一肝病進行臨床觀察或致病機制探討，而結合國內外文獻對糖尿病合并多種原因引起的肝損傷尚缺少綜合論述，現從以下幾種常見肝損傷病因入手，就糖尿病在合并肝損傷患者中的危險性進行綜述，以期為臨床的及時診療提供相關依據。

1 脂肪肝

目前國內外已有大量研究證明，與其他慢性肝病相比，糖尿病與脂肪肝有更為密切的關系。在糖尿病患者中，脂肪肝并發率相當高，據報道約50%糖尿病患者可合并脂肪肝[4]。在引起脂肪肝的所有病因中，糖尿病占第3 位，僅次于肥胖與飲酒。在我國糖尿病引起的脂肪肝占非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）比例較大，這主要與糖尿病引起的糖脂代謝紊亂和胰島素抵抗（IR）有關。在臨床上，2 型糖尿病合并NAFLD者較不合并NAFLD者具有更高的中心性肥胖、高血壓患病率以及更嚴重的脂代謝紊亂的特點[5]。糖尿病合并NAFLD患者谷酰轉肽酶（GGT）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）水平顯著高于非NAFLD患者，而谷草轉氨酶（AST）水平則無顯著差異[6]。

NAFLD形成機制較復雜，目前認為胰島素抵抗綜合征與NAFLD密切相關[7]，在NAFLD的發生、發展中可能起著決定性作用[8]。糖尿病患者胰島素相對或絕對不足，長期處于高血糖狀態，葡萄糖不能充分利用，過剩的葡萄糖不斷刺激胰島β細胞分泌胰島素，肝臟在胰島素的作用下，合成大量三酰甘油（TG），肝細胞內脂肪堆積，形成脂肪肝；過多的糖原在肝臟中也以脂質的形式沉積，加速脂肪肝形成。除此之外，近年研究發現，肝臟是2 型糖尿病胰島素抵抗的關鍵器官[9]。胰島素抵抗發生時胰島素對脂肪代謝的調節作用減弱[10]，使外周脂肪組織脂解作用加強，血中游離脂肪酸（FFA）增多，FFA轉化為TG增多，導致血中TG濃度增高并進入肝臟。同時高胰島素血癥患者，肝細胞線粒體內的脂肪酸氧化代謝減弱，TG在肝細胞內轉化為低密度脂蛋白（LDL）、極低密度脂蛋白（VLDL）能力減弱，使TG在肝內進一步蓄積，而肝細胞脂肪轉運能力減弱，從而使肝細胞內脂肪堆積形成脂肪肝。另外，IR促進了FFA的氧化，導致氧化應激產生，以氧化應激為主的各種原因造成的炎癥和纖維化的形成也是學術界普遍認可的NAFLD的病因之一[11]。

2 病毒性肝炎

流行病學研究顯示，慢性乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）感染與糖尿病和脂肪肝等疾病密切相關，增加了2 型糖尿病的發生風險[12-13]。而糖尿病患者也更易患病毒性肝炎，患病率為正常人的2～4 倍。研究資料顯示，慢性肝炎并發糖尿病患者中的4%為慢性乙型肝炎合并肝源性糖尿病[14]。這種患者同時有慢性乙型肝炎和糖尿病的臨床特征，因此有別于單純慢性乙型肝炎患者，其臨床主要特點是胰島素分泌功能無顯著障礙，空腹胰島素量正?；蚵愿撸珻肽多正常，而血糖偏高，所以又稱之為“肝源性糖尿病”。該病的特點是高糖血癥、高胰島素血癥，而典型的“三多一少”癥狀常不明顯，微血管病變、神經病變、酮癥酸中毒等并發癥少見。

有研究表明，慢性丙型肝炎及丙肝肝硬化患者與慢性乙型肝炎及乙肝肝硬化患者相比，前者合并糖尿病的幾率明顯高于后者[15-16]。Knobler等[17]的研究表明，慢性丙型肝炎患者的糖尿病并發率為21%～50%。Mehta[18]的臨床研究顯示，8.4%的?2 型糖尿病及2.1%的1 型糖尿病患者為HCV陽性，其中，40歲以上糖尿病患者感染HCV的幾率更高，是正常人的3 倍，其原因可能為胰島素注射增加了病毒感染的機會，糖尿病患者免疫力低下等。

另據研究結果顯示：IR與病毒性肝炎繼發的糖脂代謝紊亂密切相關，并能影響肝纖維化的進展和病毒性肝病抗病毒治療的療效[19]。據報道，50%～80%的慢性肝病患者存在糖耐量異常的情況，其中，17.5%的慢性病毒性肝炎患者有繼發糖尿病發生，而在正常人群中糖尿病發生率僅為0.6%左右。由此可見，慢性病毒性肝病可能引起胰島素抵抗，繼而引發糖、脂代謝紊亂，而IR也會隨著肝病的發展而進一步加重。此外，另據報道糖尿病還可能增加肝炎病毒致癌的作用[20]。

3 肝硬化

糖尿病與肝硬化也密切相關，隱源性肝硬化在糖尿病患者中的發病率是一般人群的4 倍，脂肪肝病程5年以上者可發展為肝硬化[21]，繼而導致肝功能衰竭而死亡。且糖尿病是隱源性肝硬化進展及發生癌變的獨立危險因素。Tolman等[22]研究指出，在糖尿病患者中，終末期肝病的病死率甚至高于心血管疾病，其中，由糖尿病引起的肝臟病變最常見的是NAFLD，包括非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。作為肝硬化的常見誘因，NASH發展成為肝纖維化的一個重要因素就是糖尿病的高血糖狀態[23]。Jacqueminet等[24]指出，糖尿病患者有并發NASH并進一步發展為肝硬化和肝癌的風險。據一項針對糖尿病患者進行的回顧性研究結果顯示，NAFLD在2 型糖尿病肥胖患者中的發病率正逐步升高，并且NAFLD可能與糖尿病性肝損傷、肝硬化和肝癌的發生有密切關聯[25]。而針對酒精性肝病患者的研究則顯示，血糖水平與肝纖維化積分呈正相關[26]。Ratziu等[27]報道，在病程相同的情況下，與血糖正常的丙型肝炎患者相比，血糖偏高的丙型肝炎患者發生肝間質纖維化的比例明顯更高。另外，通常認為糖尿病性肝損傷一般經歷由脂肪肝到肝纖維化再到肝硬化的病理演變過程，但在對糖尿病大鼠肝脂肪變性研究時發現，纖維染色時已伴有膠原纖維增生，這表明脂肪肝與肝纖維化可能同時發生，且糖尿病持續高血糖狀態可能與肝纖維化有密切的關系[28]。

4 膽石癥

研究顯示，糖尿患者中膽結石的發病率明顯比正常人高，Lieber[29]研究表明，膽石癥在糖尿患者中的發病率為30.2%，而在非糖尿患者中的發病率僅為11.6%。糖尿病患者并發膽石癥可能與以下幾個因素有關：①糖尿病產生的代謝紊亂導致脂代謝異常。糖尿病合并膽石癥患者TG、ApoB、ApoCⅡ、ApoCⅢ 、ApoE 水 平 明 顯 升 高 ，ApoA、ApoA2、ApoA/ApoB、HDL-C/TC顯著下降[30]。而血清膽固醇、TG含量與膽汁膽固醇飽和指數成正比[31]，高脂血癥易導致膽汁膽固醇過飽和。因此，糖尿病的高脂血癥是是膽石癥中較為肯定的危險因素[32]。②糖尿病患者的膽囊通常因糖尿病并發的廣泛血管及自主神經功能障礙而受累，出現體積增大、餐后收縮功能不良等情況，這稱為糖尿病性神經源性膽囊。患者的膽囊出現廣泛的微血管病變[33]，引起微血管狹窄，基底板增厚，內皮細胞、周細胞嚴重變性，可見低電子密度沉著物，而無糖尿病的膽石癥患者則沒有以上表現。這些病理改變導致膽汁黏稠度增高，膽汁淤滯，排出受阻，膽囊排空障礙，從而有利于膽汁中的結晶形成，最終導致結石的產生。③糖尿病患者免疫力較低，易發生感染。膽囊在發生細菌感染之后，細菌將產生有毒物質，增加膽囊黏膜物質分泌，形成網狀結構，加快結石形成。另外，細菌產生的磷脂酶使卵磷脂降解成為軟脂酸而形成沉積，同時降低了膽固醇溶解度并促使核形成。而膽囊的炎癥可使臨近的肝細胞損傷并沿著膽囊管擴散，引起總膽管與膽囊不同程度的損傷，加重肝功能損害[34]。④高胰島素水平還可激活LDL受體，促使LDL由血液進入到肝臟，同時胰島素濃度升高促進膽固醇排泄到膽汁中，從而使膽汁膽固醇飽和度升高[35]。

5 糖尿病酮癥酸中毒

糖尿病酮癥酸中毒（DKA）與肝損傷同樣有著密切關系。Gul等[36]的研究結果表明，血清總膽紅素濃度及ALT活性與尿丙酮濃度呈正相關。Grohn等[37]對重度酮癥的牛肝臟進行病理學研究時發現，其肝竇縮小，肝細胞體積變大，肝脂肪成分增高，肝實質中糖原及高爾基小體減小而肝細胞內滑面內質網增加。其機制可能是：糖尿病患者常產生微循環功能障礙，血管通透性改變，氧彌散功能降低，而酮癥酸中毒加重了各器官的缺氧從而導致器官損害。國內學者對合并肝損害的DKA患者的研究結果表明：酸中毒及脫水與肝損害有密切關系，可能參與到肝細胞損傷的病理變化，會影響肝內微循環，使肝臟發生缺血缺氧改變，從而導致肝臟供能減少，肝線粒體功能受損，細胞氧化過程障礙最終使肝細胞變性壞死，隨著肝功能損害的加重，酸中毒和脫水程度也加重。而酸中毒發生時血液pH值下降，使細胞膜能透性下降，酶易釋出。同時，缺血可引起肝細胞內氧供減少，氧消耗增加，二氧化碳蓄積，酸中毒[38]，使肝細胞磷酸化能力減低，膽紅素代謝紊亂，ALT、AST活性增加，重者可引起肝細胞壞死[39-40]。另外，1 型糖尿病患者發生肝損害的幾率明顯高于2 型糖尿病患者，這可能與1 型糖尿病患者的血糖控制不佳，更容易發生酮癥而引起肝功反復受損有關。血糖控制不佳可以導致糖蛋白含量增高，使毛細血管基底膜增厚，紅細胞的變形能力被破壞，從而使肝臟供能減少而引起肝功損傷，在此基礎上發生的DKA則更加重肝損害[41-42]。

6 小結

結合相關文獻報道及臨床經驗筆者還發現，糖尿病合并肝損傷患者多有肝損傷癥狀不典型、體征不突出等特點，多無蜘蛛痣、肝掌、脾大等表現，且實驗室檢查膽紅素、轉氨酶及白蛋白大多數為輕度異常，多數患者由多食易饑變為惡心、厭食、嘔吐、腹痛、腹脹等癥狀才發現有糖尿病合并肝損傷情況，部分患者直至肝硬化時才出現典型癥狀體征。因此，筆者認為，糖尿病對多種常見病因引起的肝損傷都有影響，加速了肝硬化甚至是肝癌的進程。而在國內臨床上糖尿病與肝損傷的密切關系尚未得到足夠重視。由于其早期癥狀不明顯等特點，筆者建議在臨床工作中除了應密切關注肝損傷患者的肝功恢復情況，同時應積極排查患者是否合并糖尿病，對于糖尿病患者也應密切觀察其肝功能的異常，以免漏診，延誤病情。而對糖尿病合并肝損傷患者應當具體分析肝損傷原因，在控制血糖的基礎上進行綜合干預，這對于早期截斷該病，改善糖尿病預后，防止肝損傷的進一步發展，提高患者生存質量都有重大意義。

[1] Baig NA，Herrine SK，Rubin R.Liver disease and diabetes mellitus[J].Clin Lab Med，2001，21（1）：193-207.

[2] 沈稚舟，吳松華，邵福源，等.糖尿病慢性并發癥[M].上海：上海醫科大學出版社，1999：319-322.

[3] Christopher PD，Oliver F，James W.Steatohepatitis：A tale of two"hits"?[J].Gastroenterology，1998，114（4）：842-845.

[4] 蕭麗軍，何戎華.糖尿病相關性肝功能異常原因及治療探討[J].遼寧實用糖尿病雜志，2004，12（1）：22.

[5] 李勇杰，蘇宏業，李圣琦.2 型糖尿病患者非酒精性脂肪肝檢出率及臨床特點[J].廣西醫學，2012，34（1）：86-88.

[6] 張喜婷，胡玲，王寧，等.2 型糖尿病并發非酒精性脂肪肝的危險因素及其與糖尿病大血管病變的相關性研究[J].中國全科醫學，2012，15（4C）：1322-1334.

[7] Marchesini G.Nonalcoholic fatty liver disease：a feature of the metabolic syndrome[J].Diabetes，2001，50（8）：1844-1850.

[8] 孟二紅，趙景民.非酒精性脂肪性肝炎的研究進展[J].世界華人消化雜志，2002，10（10）：1206-1209.

[9] 藤香宇.β 細胞脂性凋亡[J].國外醫學：內分泌學分冊，2005，25（1）：15-18.

[10] Iozzo P，Turpeinen AK，Takala T，et al.Defective liver disposal of free fatty acids in patients with impaired glucose tolerance [J].Clin Endocrinol Metab，2004，7：3496-3502.

[11] 梁志清，唐靈，陳春蓮，等.2 型糖尿病合并非酒精性脂肪肝病138例臨床分析[J].華夏醫學，2009，22（5）：885-886.

[12] Petit JM，Bour JB，Galland-Jos C，et al.Risk factors for diabetes mellitus and early insulin resistance in chronic hepatitis C [J].J Hepatol，2001，35：279-283.

[13] Mohammad AAH，Fallahian F，Alavian SM，et al.Insulin resistance in chronic hepatitis B and C [J].Indian J Gastroenterol，2006，25：286-289.

[14] 陸立，周燕，時德仁，等.慢性乙型肝炎病毒感染與糖尿病的關系[J].臨床軍醫雜志，2001，29（2）：71-73.

[15] 崔春吉，李永宇，崔順子，等.肝硬化患者并發糖尿病及其相關因素分析——附660例報告[J].新醫學，2005，36（5）：270-272.

[16] 楊少奇，陳紅松，蔣棟，等.慢性丙型肝炎與Ⅱ型糖尿病關系的研究[J].中華實驗和臨床病毒學雜志，2003，17（1）：46-49.

[17] Knobler H，Schihmanter R，Zifroni A，et al.Increased risk of type 2 diabetes in noncirrhotic patients with chronic hepatitis C virus infection[J].Mayo Clin Proc，2000，75（4）：355-359.

[18] Mehta SH.Prevalnece of type 2 diabetes mellitus among Persons with hepatitis C virus infection in the united states[J].Ann Inten Med，2000，133：592-599.

[19] 陶軍，李青松.糖尿病患者血脂異常及治療[J].實用臨床醫學，2003，4（5）：114-115.

[20] 毛秀萍.糖尿病血脂異常的非藥物調治及其現代認識[J].遼寧實用糖尿病雜志，2001，9（1）：17-18.

[21] 劉新民.實用內分泌學[M].2版.北京：人民軍醫出版社，1997：526-527.

[22] Tolman KG，Fonseca V，Tan MH，et al.Narrative review：hepatobiliary disease in type 2 diabetes mellitus[J].AnnIntern Med，2004，141（12）：946-956.

[23] Paradis V，Perlemuter G，Bonvoust F，et al.High glucose and hyperinsulinemia stimulate connective tissue growth factor expression：a potential mechanism involved in progression to fibrosis in nonalcoholic steatohepatitis[J].Hepatology，2001，34（4）：738-744.

[24] Jacqueminet S，Lebray P，Morra R，et al.Screening for liver fibrosis by using a noninvasive biomarker in patients with diabetes[J].Clin Gastroenterol Hepatol，2008，6（7）：828-831.

[25] Trombetta M，Spiazzi G，Zoppini G，et al.Review article：type 2 diabetes and chronic liver disease in the Verona diabetes study[J].Aliment Pharmacol Ther，2005，22（Suppl 2）：24-27.

[26] Raynard B，Balian A，Fallik D，et al.Risk factors of fibrosis in alcoholinduced liver disease[J].Hepatology，2002，35（3）：635-638.

[27] Ratziu V，Munteanu M，Charlotte F，et al.Fibrogenic impact of high serum glucose in chronic hepatitis C[J].Hepatology，2003，39（6）：1049-1055.

[28] 齊會卿，安占軍，王富軍.糖尿病大鼠肝纖維化組織中MMP-1 和TIMP-1 的表達變化及意義[J].河北醫藥，2009，31（8）：901-903.

[29] Lieber MM.The incidence of gallstones and their corralation with other disease[J].Ann Surg，1952，135： 394-405.

[30] 張圣道.試讀膽石癥基礎研究的發展及其影響[J].中華消化雜志，1990，10（6）：311.

[31] 李方儒，曹澤偉，何清宇.糖尿病膽汁中膽汁酸分析[J].北京醫學，1998，20（5）：138-139.

[32] Doty JE.Role of gallbladder mucus in the pathogenesis of cholesterol gallstones[J].Am J Surg，1983，145（7）：54.

[33] 胡玲，張選均，舒秉俊，等.非胰島素依賴型糖尿病患者膽囊結石的發生與脂質代謝和胃腸激素的關系[J].湖南醫學，1996，13（2）：65-66.

[34] 何戎華.糖尿病現代診療[M].南京：江蘇科學技術出版社，2000：287-301.

[35] 王亮，梁擴寰.糖尿病與膽囊病變的相關性探討[J].國外醫學：內科學分冊，1999，26（4）：162-164.

[36] Gul Y，Grunder HD.Results of liver function test in abomasal displacement and ketotic of cattle[J].Dtw Dtsch Tierarztl Wochenschr，1990，97：126-130.

[37] Grohn Y，Lindberg LA.Ultrastructural changes of the liver in spontaneously ketotic cows[J].Comp Pathol，1985，95：443.

[38] Maeda K.Experimental study of partial arterialization of the portal vein on the dearterialized liver[J].Nippon Geka Gakkai Zassbi，1999，92：697-706.

[39] Micklefeld GH.Liver function of patients with arterial in chronic obstructive respiratory tract disease and the effect of nasal oxygen insufflaion[J].Klin Wochenschr，1989，67：833-838.

[40] 李玉杰.糖尿病酮癥酸中毒的救治體會[J].中外醫學研究，2011，9（31）：127.

[41] 應素芬.糖尿病酮癥酸中毒與肝損傷相關分析[J].現代醫藥衛生，2002，18（7）：587-588.

[42] 馬俊生.糖尿病酮癥酸中毒19例臨床分析[J].中外醫學研究，2010，8（17）：164.