5-羥色胺和白介素18與皮膚免疫系統的相關性研究

梁華，朱明雪，孫燕佩，徐靜，王曉璐

(黑龍江中醫藥大學方劑教研室，哈爾濱150040)

人體的免疫系統由三道防線構成。其中第一道防線是由皮膚和黏膜構成的，稱為皮膚免疫系統。它們不僅能夠阻擋病原體侵入人體，而且其分泌物(如胃酸、脂肪酸、乳酸和酶等)還有殺菌的功效。

皮膚作為人體最大的器官，是宿主防御的第一道防線。作為非特異性免疫，它不僅是天然免疫的重要屏障，也參與了獲得性免疫的產生和調節［1］。皮膚免疫功能的衰退不僅是皮膚衰老的結果，同時也是導致并促進皮膚衰老的原因之一［2］。1986年Bos首先提出皮膚免疫系統(SIS)的概念，SIS包括細胞成分和體液成分兩部分，形成一個復雜的網絡，并與體內其他免疫組織相互作用，共同維持皮膚微環境和軀體內環境的穩定［3-4］。皮膚免疫系統不僅具有非特異性免疫防御功能，而且能參與機體特異性免疫的抗原識別、免疫細胞的激活及皮膚免疫應答的全過程。

5-羥色胺(5-HT)能系統在哺乳動物包括人類和嚙齒類動物皮膚中具有廣泛的分布。5-羥色胺對免疫系統的影響較大，對先天性免疫和獲得性免疫均具有調節作用。其中5-HT作為神經遞質、免疫調節因子，擁有多種生理活性:引起皮膚的瘙癢反應、促炎癥作用、局部腫脹、引起皮膚水腫等［5］。白介素18(IL-18)在正常人皮膚組織中分布較為廣泛，在表皮各層活性細胞以及附屬器中均有分布［6］。IL-18免疫網絡調節中具有重要作用，其原名為IFN-γ誘導因子。它主要作用是誘導、調節T細胞、NK細胞中IFN-γ的產生，并與白介素12協同刺激Th1的免疫應答以及NK細胞的發展［7］。IL-18作為炎性反應的前體因子，在抗感染、抗腫瘤以及自身免疫性疾病的發病過程中均發揮著重要的作用。下面我們對兩者在皮膚免疫系統中的作用進行綜述。

1 5-HT在皮膚免疫系統中的作用

人們常常認為皮膚病理生理中的作用主要是由5-HT的血管活性作用、免疫調節作用以及所參與的過敏反應所致［8］。而目前的研究發現，皮膚能產生5-HT，且能將其轉化成褪黑素，5-HT能系統包括5-羥色胺及其代謝中的關鍵酶以及其他重要代謝成分(如:褪黑素)［9-10］。5-HT與變應性皮膚病，例如蕁麻疹、日光疹、接觸性皮炎等，以及結締組織病和血管性皮膚病，例如皮膚血管炎、硬皮病等，瘙癢性皮膚病均有關系［11］。有臨床觀察已證實，皮炎濕疹類、蕁麻疹及瘙癢癥中，5-HT升高明顯(P＜0.05)［12］。痛癢的瘢痕組織與非痛癢的瘢痕組織相比，5-HT的表達顯著升高(P＜0.01)，提示5-HT的表達增高可能導致病理性瘢痕臨床痛癢癥狀的發生［13］。另有發現5-HT在慢性濕疹和銀屑病皮損中KC上有顯著表達，且其在斑禿的發病機制中有一定作用［14］。作為炎性介質的5-HT，在局部可能引起腫脹。所以對于皮膚疾病來說，5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)作為交感皮膚反應抑制類藥物具有廣泛的應用。

Rapport等人的研究表明，5-HT是血管收縮物質，也是吲哚合成物［15］。有研究發現，大鼠生前損傷5 min，5-HT含量明顯升高，15 min達高峰，60 min開始下降。生前損傷各組5-HT含量均較自身對照組明顯升高(升高40%以上，P＜0.05);而死后5 min和15 min組皮膚中5-HT含量均較自身對照組升高(P＜0.05)，但增加幅度均低于36%［16］，這一發現對法醫學得研究有著很大指導作用。

上述作用的紊亂則可能涉及多種皮膚病的發生和進展。以上研究表明5-HT受體作為其功能性免疫調節和藥理學作用中的成分，可能具有重要的免疫學效應。對5-HT系統進一步闡明，有利于多種皮膚疾病的認識和治療。中醫中藥療法作為有效治療手段，其在5-HT系統介導或相關皮膚系統疾病治療中的作用亟待進一步探討［10］。

2 IL-18在皮膚免疫系統中的作用

角質形成細胞(KC)是皮膚的主要組成部分，也是皮膚中IL-18的主要來源。在機體的皮膚炎性反應過程中，KC細胞分泌IL-18，參與對皮膚炎性反應的調節［17-18］。而Koizumi等人的進一步研究發現，IL-18在正常人體的皮膚組織中分布較廣泛，在表皮各層活性細胞以及附屬器中均有分布［19］。IL-18可以誘導IFN-γ、腫瘤壞死因子(TNF-α)等炎癥調節因子的表達;也可以調節NK細胞以及T細胞細胞毒的活性，并且在周圍細胞因子的作用下，支持不同Th細胞亞型的分化和激活的進行，在天然免疫和獲得性免疫之間起著橋梁的重要作用［18，20］。實驗發現IL-18作為一種與中性粒細胞和T淋巴細胞有關的趨化因子，具有對炎癥的雙向調節作用，其與心肌炎癥的進展和心肌細胞進行性免疫損傷有潛在的密切關系［21］。

細胞耗盡實驗表明上皮角質細胞是IL-18的主要來源。說明IL-18可能在Th1型免疫反應發生過程中起重要作用，特別是由皮膚細胞引起的接觸敏感反應［22］。Wong等人［23-24］發現紅斑狼瘡(SLE)患者的血清中IL-18水平升高明顯，與疾病的活動度顯著相關，且IL-18/IL-4的比例升高，說明其具有調控炎癥發展的作用。Konishi等人［25］通過實驗研究發現，IL-18能產生類似AD的炎癥皮膚疾病的能力。Ohta等通過免疫組織化學和RT-PCR法分析出IL-18與銀屑病的發病機制聯系緊密，指出其在銀屑病皮損中的表達較健康對照組是增高的［26-27］。Park等人［28］報道了B16鼠黑色素瘤細胞能夠產生IL-18，其涉及到細胞內反應性氧中間體(ROI)的調節和Fas-配體的表達。Esfandiari等［29］研究發現IL-18是紅斑性狼瘡樣疾病的重要調節因子，其也可以作為器官特異性自身免疫性疾病的治療的新靶點。IL-18的水平均降低與特應性皮炎(AD)的發病機制有關［30］。另外，IL-18為研究皮膚的惡性腫瘤的發病機制也提供了重要的線索，且其與皮膚損傷修復也有一定關聯性。

通過對IL-18在皮膚病中的研究，為其生物學活性的研究以及皮膚病的病因學研究和臨床治療等方面的研究提供了新途徑，尤其是IL-18應用于臨床治療的研究已引起了國內外眾多學者的關注，其在抗感染以及抗腫瘤中也已取得了肯定的效果［27］。

3 小結與展望

在進行免疫研究時，人們往往把免疫器官和血清中的免疫指標作為研究對象，而忽略了機體第一道免疫防線——皮膚的免疫作用。大部分文獻研究大腦中的5-HT含量對機體免疫的影響，對IL-18的相關免疫學研究也是少數的。而本文通過綜述皮膚中免疫指標5-HT、IL-18的作用機制、免疫特點，進一步闡述5-HT、IL-18在皮膚免疫系統中的作用及特點，也為深入研究這兩個皮膚指標對機體免疫調節作用奠定理論基礎。

通過以上綜述，筆者認為，5-HT、IL-18可以作為研究皮膚免疫系統的免疫學的特征指標。另外，皮膚免疫功能的衰退與皮膚的衰老有關;皮膚的衰老又與年齡的增長有關。由此可以假設，機體的衰老會造成皮膚免疫功能的衰退。下一步我們將對亞急性衰老模型小鼠的皮膚免疫指標5-HT、IL-18進行研究，并對模型小鼠施以補益方劑，觀察補益方劑對衰老模型小鼠的皮膚免疫指標是否有影響，從而探究補益方劑的免疫學作用。

［1］ 王支瓊，李家文.白介素-18在皮膚病中得研究進展［J］.國外醫學:皮膚性病學分冊，2003，29(1):28-30.

［2］ 劉承煌.衰老和皮膚免疫系統［J］.國外醫學:皮膚性病學分冊，l999，25(2):101-104.

［3］ Bos JD.Skin Immune System(SIS)［M］.3rd ed.Florida:CRC Press，2004:9-33.

［4］ 陳旭，齊蓓，黃丹，等.皮膚免疫系統與光致癌［J］.中華皮膚科雜志，2011，44(1):64-66.

［5］ Slominski AJ，Wortsman J，Tobin DJ.The cutaneous serotoninergic/melatoninergic system:securing a place under the sun［J］.FASEB［J］.2005，19(2)，176-194.

［6］ 牛銘鋼，李秀文，金瑋，等.外陰硬化性苔蘚患者血清IL-18、IFN-γ 水平的實驗研究［J］.哈爾濱醫藥，2009，29(1):1-2.

［7］ 陳瑾，李惠，周維康.白介素18與相關皮膚病的研究進展［J］.成都醫藥，2003，29(3):168-170.

［8］ Slominski A，Pisarchik A，Zbytek B，et al.Functional Activity of Serotoninergic and Melatoninergic Systems Expressed in the Skin［J］.J Cell Physiol，2003，196(1):144-153.

［9］ Slominskiet AL.Serotoninergic and melatoninergic systems are fully expressed in human skin［J］.The Faseb Journal，2002，16(8):896-898.

［10］孫大偉，尚靖.皮膚5-羥色胺能系統及其病理作用［J］.內蒙古中醫藥，2009，3(6):98-99.

［11］黃建國，李桂明.5-羥色胺與皮膚病［J］.皮膚病與性病，1991，21(3):13-16.

［12］賴松青，李少林，顏學先.血清總IgE與T淋巴細胞及5-HT、5-HIAA 的關系研究［J］.皮膚病與性病，1996，18(3):3-5.

［13］陳振雨.病理性瘢痕中iNOS、c-fos、5-HT的表達及其與瘢痕增生和痛癢的關系［D］.青島大學，2003.

［14］黃建國，龔啟英，葉紅艷，等.慢性濕疹患者皮損中5-羥色胺的免疫組織化學研究［J］.中國麻風皮膚病雜志，2004，20(2):147-149.

［15］ Rapport MM，Green AA，Page IM.Partial purification of the vasoconstrictor in beef seruln［J］.J Biol Chem，1948，174:735.

［16］賴躍，廖志鋼，劉敏，等.大鼠損傷皮膚組織5-羥色胺含量測定［J］華西醫大學報，1998，29(2):89-191.

［17］ Kawase Y，Hoshino T，Yokota K，et al.Exacerbated and prolonged allergic and non-allergicinflammatory cutaneous reaction in mice with targeted interleukin一18 expressio in the skin［J］.J Invest Dermatol，2003，121(3):502.

［18］王韻，陳永華.白細胞介素-18與皮膚炎癥的研究進展［J］.重慶醫學，2010，39(18):2518-2520.

［19］ Koizumi H，Sato-Matsumura KC，Nakamura H，et al.Distribution of IL-18 and IL-18 receptor in human skin:various forms of IL-18 are produced in keratinocytes［J］.Arch Dermatol Res，2001，293(7):325-333.

［20］ Arend WP，Palmer G，Gabay C.IL-1，IL-18and IL-33 families of cytokines［J］.Immunol Rev，2008，223(1):20.

［21］藍景生，李天資，潘興壽，等.柯薩奇病毒感染小鼠白介素18水平變化的觀察［J］.中國新醫學，2010，14(6):493-494.

［22］文建軍，劉世貴.白介素18的研究進展［J］.醫學新知雜志，2000，10(2):77-79.

［23］ Wong CK，Ho CY，Li EK，et al.Elevated production of inter-leukin-18 is associated with renal disease in patients with systemic with systemic lupus erythematosus［J］.Clin Exp Immunol，2002，130(2):345-351.

［24］劉曉倩，胡大偉，鮑春德.白細胞介素-18在系統性紅斑狼瘡發病中的作用［J］.中華風濕病學雜志，2005，9(3):176-179.

［25］ Konishi H，Tsutsui H，Murakami T，et al.IL-18 contributes to the spontaneous development of atopic dermatitislike inflammatory skin lesion independently of IgE/stat6 under specific pathogen-free conditions［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2002，99(17):11340-11345.

［26］Ohta Y，Hamada Y，Katsuoka K.Expression of Il-18 in psoriasis［J］.Arch Dermatol Res，2001，293(7):334-342.

［27］王支瓊，李家文.白介素-18在皮膚病種的研究進展［J］.國外醫學:皮膚性病分冊，2003，29(1):28-30.

［28］ Park H，Byun D，Kim TS，et al.Enhanced IL-18 expression in common skin tumors［J］.Immunol Lett，2001，79(3):215-219.

［29］ Esfandiari E，McInnes IB，Lindop G，et al.A proinflammatory role of IL-18 in the development of spontaneous autoimmune disease［J］.Immunol，2001，167(9):5338-5347.

［30］ Higashi N，Gesser B，Kawana S，et al.Expression of IL-18 mRNA and secretion of IL-18 are reduced in monocytes from patients with atopic dermatitis［J］.J Allergy Clin Immunol，2001，108(4):607-614.