臨床藥師參與1例兒童IgA腎病的藥物治療過程

張春，卜書紅，李方，張健（上海交通大學醫學院附屬新華醫院藥學部，上海200092）

兒童患者是一類特殊人群，由于處于生長發育的不同階段，在身高、體重、體表面積、細胞內外液分布比例、機體各臟器功能等各項生理指標方面均存在階段特異性，由此帶來疾病病種、治療方案、藥物選擇的不同。同時，患兒機體對藥物的反應和藥物的體內過程也決定了治療成敗。因此，針對兒童特殊人群，進行專科疾病與藥物治療研究，參與兒童專科疾病治療方案的制訂與優化是臨床藥師工作內容的深度拓展。腎內科患兒常在原發病基礎上合并多器官、多系統受累及病變，呈現多種臨床癥狀、體征并存的復雜病情。治療上常需考慮包括循環系統、血液凝血系統、水和電解質代謝紊亂、感染易患等多種因素在內的綜合方案，要求臨床藥師能深入掌握專科用藥特點，才能深度參與患兒治療方案的討論。本文結合1例兒童IgA腎病的治療方案進行藥物合理性應用分析，主要從專科藥物治療的具體給藥途徑與劑量確定、抗感染方案的實施與藥物合理性選擇等方面加以分析，以此闡明兒童腎內專科臨床藥師在協助醫師進行專科化藥物治療中的工作內容與職責。

1 病例基本情況

患兒，男性，8歲，體重65 kg。因“確診IgA腎病1周余，腎臟穿刺異常”入院。患兒因“發現肉眼血尿”于3個月前入院，予以腎八味、纈沙坦保腎治療，阿奇霉素、抗病毒口服液抗感染，百咳靜止咳，病情好轉出院。1個月后持續鏡下血尿，于半月前入院行腎臟穿刺檢查，確診為IgA腎病（彌漫系膜增生伴局灶節段性腎小球纖維化），病例見腎小球約18個，其中1個小球球性硬化，2個小球見小型纖維-細胞型新月體，1個小球見小型纖維型新月體形成。以IgA腎病收入院，行進一步治療。

2 病程描述

5月18日，患兒由于腎臟穿刺異常，入院擬行IgA腎病強化治療，完善各項檢查，血常規:白細胞（WBC）11.66×109·L－1，中性粒細胞（N）百分比63.5%，C反應蛋白（CRP）19 mg·L－1，查房未見明顯陽性體征。醫師認為患兒是否存在感染并不明顯，因此對是否行抗感染治療有所猶豫。但臨床藥師認為，結合患兒具體病情，可以認為體內有感染存在，建議行強化治療前給予抗感染治療，以減少強化治療期間由于機體免疫抑制導致感染加重或擴散。醫師采納了建議，給予第2代頭孢菌素頭孢西丁抗感染治療。

5月19日，尿常規:尿蛋白150.00 mg·dL－1，紅細胞血紅蛋白250·uL－1，紅細胞（鏡檢）10～15高倍視野（HP）。尿微量蛋白系列:尿免疫球蛋白G34.70 mg·L－1，尿轉鐵蛋白38.50 mg·L－1，尿微量蛋白742.00 mg·L－1，α1微球蛋白 5.64 mg·L－1，提示患兒腎小球受損，腎小管功能尚可。醫師考慮給與保腎、降尿蛋白藥纈沙坦口服，但對于劑量確定尚存困惑。臨床藥師建議，患兒雖僅8歲，但體重已達65 kg，根據國外該藥物循證研究，建議給予80 mg，醫師接受了該劑量。

5月20日，患兒血常規恢復正常，CRP為陰性，提示體內感染得到了控制。即開始針對患兒原發病進行大劑量甲潑尼龍（MP）沖擊治療。醫師咨詢臨床藥師:小兒MP沖擊治療一般劑量范圍為15～30 mg·kg－1，但該患兒體重達65 kg，按照20 mg·kg－1的劑量計算，應使用1 300 mg，是否劑量過大？臨床藥師回答:根據現有文獻報道，無論體重多少，兒童最大的沖擊劑量不得超過1 000 mg。根據此患兒情況，建議使用1 g。醫師采納了該建議，使用MP 1 g加入5%葡萄糖注射液（GS）250 mL中，隔日1次靜脈滴注，共6次。與此同時，考慮患兒后續的強化免疫抑制治療方案，結合目前感染剛得到控制、療程不足3 d，建議暫不改變現有抗感染治療方案，繼續用頭孢西丁治療至足療程，醫師表示接受。同時，臨床藥師建議加強患兒MP沖擊期間血壓、心率及消化道癥狀的監測，如沖擊期間出現血壓升高幅度過大，可視情況臨時加用快速、短效降壓藥鈣離子拮抗藥硝苯地平，每次0.25～5 mg·kg－1，可反復使用。

5月24日，患兒體溫平穩，精神如常，稍有咳嗽。常規復查血常規WBC 16.98×109·L－1，N 86.9%，CRP 39 mg·L－1，提示體內有感染發生，推測可能是由于患兒在大劑量糖皮質激素沖擊治療時抑制了機體的免疫功能，使體內潛伏感染加重，但呈隱匿狀態，并未出現臨床癥狀。結合患兒目前的機體狀態、原發疾病及用藥情況，考慮以革蘭陰性（G－）菌感染為主，建議抗感染治療升級至第3代頭孢菌類頭孢噻肟治療；同時考慮患兒IgA腎病特殊的前驅可能感染病史，建議加大抗菌藥物覆蓋范圍至革蘭陽性（G+）菌，同時聯用大環內酯類藥治療，口服阿奇霉素，臨床醫師接受。當日，患兒24 h尿蛋白定量達890.50 mg·24h－1，24 h尿量達2 500 mL，仍有蛋白尿，于是繼續沖擊治療。

5月25日，連續數日監測患兒血壓，均有升高趨勢，最高達138/95 mmHg（1 mmHg＝133.322 Pa），晨起明顯，休息后緩解。患兒無自覺不適癥狀，考慮為晨起患兒活動過多所致，醫師囑患兒多休息。考慮患兒病情及目前使用大劑量糖皮質激素，易引起高血壓的不良反應，臨床藥師建議加強每日血壓監測，醫師接受該建議，并開具醫囑:測血壓，每日3次。同時，根據患兒體重，阿奇霉素劑量由0.25 g增至0.5 g。

6月1日，患兒6次MP沖擊治療結束，但血壓仍連續升高，波動至130～145/70～90 mmHg之間，最高達150/75 mmHg。臨床藥師建議日間給予硝苯地平10 mg，q12h，po；如收縮壓仍高，可考慮加用β受體阻滯藥美托洛爾。醫師加用硝苯地平10 mg，q12h，po，患兒后續血壓得到控制。

6月3日，患兒24 h尿蛋白定量達388.80 mg·24 h－1，24 h尿量達2 700 mL，尿蛋白較前明顯減少，血壓控制尚可，病情好轉，帶藥出院，繼續于院外口服藥物治療。

3 用藥方案討論

3.1 IgA腎病的激素治療

3.1.1 激素使用方案的確定。該患兒是8歲的學齡期兒童，發現肉眼血尿2個月后進行2個月的保腎治療，仍持續鏡下血尿，經腎臟穿刺病理確診為IgA腎病，病理評估:2～3級。本次入院以大劑量MP沖擊治療，以抑制患兒免疫功能、減少蛋白從尿中漏出為主要目的，治療思路清晰，方案明確合理。但是，沖擊治療前，醫師對使用劑量有疑惑，對于該體重達65 kg的患兒，如果以體重計算MP劑量達到1 300 mg，而對60 kg的成年人使用大劑量免疫抑制時一般也僅用到500 mg，因此醫師咨詢臨床藥師如何確定該患兒的沖擊劑量。經臨床藥師研究對比相關資料后發現，以激素治療IgA腎病的很多隨機前瞻性研究或回顧性研究中，給藥途徑均為足劑量或小劑量口服，只有Pozzi等[1，2]于1999－2004年的一項隨機前瞻性研究使用了較大劑量，采用了靜脈注射途徑給藥，樣本量達86例，研究指標包括尿蛋白變化、尿蛋白基線（g·d－1）以及腎臟存活均有明顯下降或改善。而蔣小云等[3]對11例活檢為Ⅳ期的IgA患兒給予MP與環磷酰胺（CTX）雙沖擊治療后，顯著減少了患兒的血尿、蛋白尿，穩定了腎功能，也降低了系膜IgA沉積與腎臟活動性病理指數。患兒年齡為（8.05±2.38）歲，MP的總用量≤1 g/次。臨床藥師認為，目前尚缺乏細致的IgA腎病治療指南或規范，該患兒的沖擊劑量可參考以上循證醫學證據，綜合考慮65 kg的體重，確定沖擊劑量為1 g，靜脈滴注給藥。醫師接受以上建議。患兒2個療程共6次沖擊結束后，24 h尿蛋白由治療初（5月24日）的890.5 mg降至出院前（6月3日）的388.8 mg，明顯改善了尿蛋白漏出量，說明沖擊治療使用的給藥途徑、藥物劑量及療程有效。

3.1.2 對MP不良反應的監護。大劑量使用MP期間，最常見的不良反應包括心悸、頭痛、興奮、高血壓等，尤其是血壓急進性升高。該患兒沖擊治療期間間斷性發生血壓升高，于5月25日達138/95 mmHg、5月26日達140/85 mmHg、5月31日達150/75 mmHg。在臨床藥師建議下加強監測，后續使用降壓藥，首選鈣拮抗藥（CCB）治療[4]，同時使用血管緊張素Ⅱ受體阻滯藥（ARB）起到聯合降壓作用，不僅保護靶器官損傷，還可減少局部組織血管緊張素濃度，松弛血管，保護內皮細胞損傷，減少腎小球的灌注壓，阻止小球系膜細胞增生，逆轉足細胞纖維化、硬化，治療作用明確[5]。該患兒收縮壓曾一度增高，如果使用CCB后仍控制不良，可試以聯用β受體拮抗藥。該藥可阻滯心臟及血管的β受體，對收縮期血壓的控制強于舒張期，但使用時應視機體的交感神經適應能力逐步加量，直至血壓平穩。

同時，臨床藥師告知家長，沖擊治療期間由于藥物作用，患兒有可能出現面容潮紅、精神亢奮等，均屬一過性反應。在此期間，應盡量減少活動，以平躺為主，沖擊結束后以上反應即可緩解。減輕了患兒及家長的心理負擔，家長及患兒表示理解。

3.2 對該患兒降低尿蛋白、保護腎功能的藥物治療

近年來，對腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）的阻斷治療，在IgA腎病治療中的地位逐漸得到認可和強化。有文獻研究表明[6]，IgA腎病患兒的小球局部組織存在過高的腎素-血管緊張素，可能是促小球硬化的主要因素。該患兒入院24 h蛋白尿達890.5 mg，應進行RAAS阻斷治療。但對于國內現有ARB類藥，均為成人規格膠囊制劑，缺乏兒童規格，且說明書及各類藥品說明中尚無兒童劑量調整的內容，醫師對于該患兒的使用劑量的確定存在困惑。由于國外該藥物有適合兒童的混懸制劑，因此有對于劑量確定的隨機對照研究認為[7]:＜18 kg兒童:低劑量5 mg，qd；中劑量20 mg，qd；高劑量40 mg，qd。＞18 kg:低劑量10 mg，qd；中劑量40 mg，qd；高劑量80 mg，qd。6～16歲:平均劑量為1.3 mg·kg－1·d－1，可根據期望血壓調整，可用至40 mg·d－1，最大不超過160 mg·d－1。因此，臨床藥師建議對60 kg的患兒，使用大劑量激素沖擊治療時，加用纈沙坦至80 mg。同時，其他可能的治療方式還包括在監測患兒尿蛋白的基礎上及時評估，如果尿蛋白逐漸減少，＜500 mg·24 h－1，可僅用纈沙坦單藥維持治療，長期監測隨訪。如果尿蛋白不能有效控制，則在上述加強免疫抑制治療的同時，加強對體內RAAS活性的抑制，實施雙重阻斷治療，即同時使用ARB和血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI），定期隨訪腎功能變化，監測血清肌酐（Cr），換算為腎小球濾過率（GFR），當GFR＞30 mL·min－1以上時，可以使用。

3.3 抗感染的藥物治療

患兒入院時血常規WBC及N均未明顯升高，CRP為19 mg·L－1，患兒精神好，活動自如，體檢未見明顯陽性體征。醫師對是否需要進行抗感染治療有所猶豫。臨床藥師認為患兒的原發IgA腎病病史中就存在前驅感染史，院外治療具體藥物及療程不詳，體內可能潛伏隱匿感染灶；而IgA腎病本身就存在機體免疫紊亂狀態，由此可能導致感染表現不明顯、不典型，而即將到來的MP沖擊治療必然進一步抑制機體免疫功能，導致感染擴散和加重[8]。因此，建議在沖擊治療開始前進行抗感染治療。醫師接受以上建議，選擇第2代頭孢菌素治療。在激素沖擊免疫抑制階段，患兒血象異常升高，WBC總數達16.98×109·L－1，超過15×109·L－1，N%達86.9%，CRP達39 mg·L－1，可排除是激素所致的白細胞增生。與此同時，患兒出現輕咳癥狀，結合住院時間及當前治療方案，可判斷為體內感染有所加重。藥師建議抗感染藥升級，使用第3代頭孢菌素側重作用于G－菌，同時聯用大環內酯類口服以覆蓋外源感染情況。醫師接受以上建議，給予聯合抗感染治療。后續治療中，患兒咳嗽減少至緩解，5月28日血象回落，CRP降至正常，說明抗感染治療有效，選藥方案合理。

[1]諶貽璞，余學清.腎內科學[M].第1版.北京:人民衛生出版社，2008:13-28.

[2]Pozzi C，Andrulli S，Vecchio LD，et al.Corticosteroid effectiveness in IgA nephropathy:long-term resalts of a randomized，controlled trial[J].J Am Soc Nephrol，2004，15（1）:157.

[3]蔣小云，莫 櫻，陳述枚，等.重復腎活檢觀察甲潑尼龍聯合環磷酰胺治療兒童IgA腎病的療效[M].中華醫學會第五次全國兒科中青年學術交流大會論文匯編（上冊），2008:648-652.

[4]Carol KT，Jane HH，Donna MK.Pediatric Dosage Handbook[M].16th edition.Washington:American Pharmacists Association，Lexi-Comp Inc，2009:1 253-1 255.

[5]余學清.IgA腎病治療現狀與展望[M].中華醫學會腎臟病學分會2010學術年會專題講座匯編，2010:17-24.

[6]謝靜遠，陳 楠.IgA腎病的臨床進展[J].中國實用內科雜志，2011，31（2）:90.

[7]戚可名，李學旺，趙玉沛，等.兒科診療常規[M].第1版.北京:人民衛生出版社，2007:273-293.

[8]Jay PS.桑福德抗微生物治療指南[M].北京:中國協和醫科大學出版社，2010:4-64.