質子泵抑制劑致藥品不良反應分析

溫曉娜，劉文生，郭宏，毛靜怡（天津市第三中心醫院藥劑科，天津 300170）

質子泵抑制劑（Proton pump inhibitors，PPIs））能特異性和非競爭性地作用于H+-K+-ATP酶，阻滯胃酸分泌的最后步驟。目前廣泛用于治療某些酸相關性疾病，如消化性潰瘍（PU）、胃食管反流病（GERD）、Zollinger-Ellison綜合征等，此外PPIs在根治幽門螺桿菌（HP）感染、治療消化道出血、預防非甾體抗炎藥（NSAIDs）引起的胃黏膜損傷中亦起重要作用。繼首個PPIs制劑奧美拉唑問世以來，其同類產品蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、埃索美拉唑等陸續上市。隨著在臨床上的廣泛使用，其藥品不良反應（ADR）報道逐漸增多，日益為人們所重視。本文對國內近年來公開發表的有關該類藥物的ADR進行回顧性分析，以了解其ADR發生的特點及規律，為臨床安全合理應用本類藥物提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

檢索中國醫院數字圖書館（CNKI）1998年1月－2011年6月收錄的國內公開發行的主要醫藥期刊，對報道的有關PPIs類藥物引發的ADR進行統計。共得到文獻99篇，其中重復報道2篇，經剔除同一病例不同期刊重復報道及病例報道過于簡單的文獻后，得到有效病例113例。

1.2 方法

仔細閱讀文獻全文，通過記錄原始文獻有關內容，建立Excel數據表，對患者性別、年齡、藥品名稱、給藥途徑、ADR發生時間、ADR累及器官或系統及臨床表現與ADR轉歸等進行統計、匯總、分析。

2 結果

2.1 性別與年齡分布

113例PPIs類藥物引發的ADR中，男性73例，女性40例，分別占ADR總例數的64.60%、35.40%，男女比例為1.83∶1，年齡最小者10歲，最大者87歲，平均50.12歲。發生ADR患者的性別與年齡分布見表1。

表1 發生ADR患者的性別與年齡分布Tab 1 Distribution of patients’sex and age in ADR cases

2.2 原患疾病情況

原患疾病以胃潰瘍（41例）和十二指腸潰瘍（39例）多見，其次為返流性食管炎和上消化道出血等。

2.3 ADR發生時間與給藥途徑分布

口服和靜脈應用PPIs后在用藥初期、用藥過程中和用藥后均有可能出現ADR，ADR發生時間與給藥途徑分布見表2。

2.4 ADR累及器官或系統及臨床表現

PPIs所致ADR累及器官或系統及臨床表現分布見表3。

2.5 ADR涉及的藥品

表2 ADR發生時間與給藥途徑分布Tab 2 Distribution of occurrence time and route of administration of ADR induced by PPIs

表3 ADR累及器官或系統及臨床表現Tab 3 Organs and systems involved in ADR and clinical manifestations

在分析中發現ADR涉及5種PPIs，詳細情況見表4。

表4 ADR涉及藥品（n）Tab 4 ADRs involving medicine（n）

2.6 轉歸情況

所有PPIs引發ADR病例均采取了有效措施，一般經立即停藥后輕微的ADR自行消失，嚴重的ADR經對癥治療均痊愈，113例ADR患者預后良好，無死亡病例。

3 討論

由表1可見，PPIs致ADR發生率男性（64.60%）高于女性（35.40%），男女之比為1.83∶1。41～50歲發生ADR例數最多，這可能與消化性潰瘍高發于該年齡段有關。但有報道[1]消化性潰瘍在亞洲國家以男性發病為主，發病率存在明顯的性別差異，男女比例為4.6∶1[2]。由表2可見，113例ADR中，在4～7 d發生的例數較多（31例），且口服給藥發生ADR的比例高于靜脈給藥，口服給藥的ADR多發生于4～14 d，靜脈給藥的ADR集中于10 min以內和4～7 d。由表3可見，PPIs類藥物引發的ADR以過敏反應病例最多（32例，28.32%），其中嚴重的ADR過敏性休克占過敏反應的比例近50%；其次為中樞神經系統和消化系統ADR，分別為16例和14例；血液系統ADR居第4位，為12例，其中以白細胞減少為主。由表4可見，PPIs致ADR涉及5種藥物，其中奧美拉唑引發例數最多，為87例（76.99%），可能與該藥上市較早和使用頻率較高有關。

PPIs類藥物引發的過敏反應主要為過敏性休克，以奧美拉唑多見，其次為泮托拉唑，靜脈給藥者多見，可在用藥后立即發生，過敏體質者易發生，經停藥和對癥治療后能夠恢復正常，因此在給藥后30 min以內應密切觀察患者情況，一旦出現不適癥狀要立即停藥，積極采取搶救措施。對任何PPIs過敏的患者都應禁用，有食物、藥物過敏史或過敏家族史的患者應慎用[3，4]。中樞神經系統ADR主要表現為精神錯亂和視力下降，可能與特異性個體有關，其致視力下降與用藥時間呈正相關[5]。臨床應嚴格掌握適應證和劑量，用藥過程中應密切注意病情觀察，既往有中樞神經系統病史和精神病史的患者應慎用。消化系統ADR表現為肝損害及肝功能異常、消化道出血、息肉、腹瀉等，對肝臟的毒性可能為本類藥物的特異質反應，長期應用本類藥物者應定期進行生化檢查；息肉的產生可能與長期應用本類藥物后抑制胃酸的分泌致細菌過度生長有關，建議定期做胃鏡檢查。血液系統ADR主要表現為白細胞減少，主要由奧美拉唑引起，靜脈給藥的發生率高于口服給藥，有報道日本在85萬例服用奧美拉唑的患者中發現有10例產生白細胞和血小板減少[6]，這些患者停用奧美拉唑后，繼續服用其他藥物，3 d后白細胞值有所回升。白細胞減少癥大多起病緩慢、癥狀輕微，臨床上在用藥過程中，若遇有患者不明原因的低熱、納差等白細胞減少癥狀時應考慮本類藥物致ADR的可能性，長期或大量應用時應經常檢查血常規，以免造成嚴重的粒細胞缺乏癥[7]。此外，PPIs類藥物還可引起內分泌及生殖系統ADR，如男性乳腺增生和陽痿[8]，可能為該藥及其代謝產物干擾性激素水平有關；還可引發口腔潰瘍，可能在抑制胃酸分泌的同時也影響了唾液腺的分泌，進而對口腔的沖洗、清潔殺菌作用減弱所致，可予補充維生素及微量元素，并給予必要的局部抗感染治療即可痊愈。另外，PPIs可引發循環系統ADR如心率變化和心絞痛，及泌尿系統的尿潴留和血尿與骨骼肌肉系統的ADR等。可見，PPIs類藥物引起的ADR種類多樣，應該根據患者的具體情況給予密切監測。

總之，PPIs類藥物在臨床中的應用越來越普遍，而報道的ADR表現呈現多樣化，臨床醫師和藥師需要給予足夠關注，注意掌握本類藥物的用法用量和適應證，根據各個品種的特點謹慎選擇藥物，對于老年患者、肝腎功能不全患者應注意結合患者自身情況調整用藥劑量，遵循個體化治療原則，定期進行血常規和生化、肝腎功能等檢查，發現異常及時處理，以最大限度降低或避免ADR的發生，保證本類藥物的安全使用。

[1]陳隆典.消化性潰瘍的流行病學與危險因素[J].現代消化及介入診療，2006，11（2）:85.

[2]徐來鳳，張玉平，郭秀蘭.1386例消化性潰瘍的流行病學分析[J].中華消化內鏡雜志，2000，17（3）:1 841.

[4]王 荔，畢煌壘.泮托拉唑不良反應分析[J].中國藥房，2010，21（28）:2 682.

[5]陳 慧.奧美拉唑致雙眼視力下降1例報告[J].青海醫藥雜志，2007，37（12）:33.

[6]胡 領，姚金成.奧美拉唑不良反應[J].中南藥學，2003，1（4）:251.

[7]葉玲梅，蔡詠梅.質子泵抑制劑的不良反應及防治對策[J].中國藥房，2011，22（8）:760.

[8]楊慶敏，李士峰.埃索美拉唑致陽痿1例[J].中國醫院藥學雜志，2005，25（10）:961.