PLB1轉基因阿爾茨海默病模型鼠認知能力、睡眠質量、腦電波和腦代謝異常

β淀粉樣蛋白(Aβ)沉積形成老年斑和tau蛋白異常磷酸化導致形成神經纖維纏結是晚期阿爾茨海默病(AD)的神經病理學標志。盡管目前已建立了相應的轉基因鼠AD動物模型，但某些基因在其翻譯過程的過度表達使模型受到較多質疑。為了有效控制基因表達以滿足動物模型的預測效度，科學家設計了一個新的AD轉基因鼠模型，在前腦和神經元鈣調節蛋白激酶啟動子區，靶向插入特定突變的淀粉樣蛋白和tau蛋白基因，稱之為PLB1Double。該方法制作轉基因鼠可避免發生由傳統方法如原胚核注射產生轉基因鼠出現的基因廣泛過表達現象。用PLB1Double小鼠與含有早老素1的小鼠雜交繁育出含有突變淀粉樣蛋白和tau蛋白基因及早老素1基因的轉基因鼠，命名為PLB1Triple。該鼠表現出穩定的基因表達，且六個月后在海馬和大腦皮層，隨著年齡增長出現神經元內淀粉樣蛋白和高磷酸化tau蛋白的持續變化。該變化類似于AD早期的病理學表現。18FDG PET/CT腦成像顯示該鼠腦皮質區代謝降低，而在基底前腦和腹側中腦區代謝增強。定量腦電圖分析提示在醒覺狀態和快動眼睡眠期δ波增強，6月齡鼠的醒覺期明顯延長，這些異常與12月齡時出現的腦功能缺陷，如表現為識別記憶、空間學習和睡眠斷裂等長期和短期海馬可塑性及認知功能異常共存。以上結果表明可以通過轉基因操作成功模擬在老年斑和神經纖維纏結出現之前較為溫和的AD前期病變。該動物模型(PLB1Triple鼠)有利于我們在實驗中使用無線遙測腦電圖和(或)用PET/CT等設備觀察與AD相關的復雜病變表型。