丹參多酚酸鈉口腔崩解片制備工藝研究

付克，史馮琳，閆廣利，張春玲

(黑龍江中醫藥大學中醫藥研究院，黑龍江 哈爾濱 150040)

口腔崩解片(Orally disintegrating tablets)是一種在口腔內不需水即能崩解或溶解的片劑。服用時不需要用水，無需咀嚼，將片劑置于舌面，遇唾液迅速溶解，可借助吞咽動力使藥物進入胃中即可起效的新型藥物制劑。一般崩解時限不超過1min，藥物可通過口腔或食道內的黏膜吸收。口腔崩解片具有崩解速度快、服用方便、順應性好、吸收迅速［1］、生物利用度高［2］、腸道殘留少，副作用少，特別是可以減輕首過代謝引起的副作用等優點，適合老人、兒童、吞咽困難或特殊環境下的病人，還可以作為急性心臟病發作時的搶救用藥。

丹參多酚酸鈉是由丹參經提取精制的多酚酸鹽類化合物制備而成的，其中丹參乙酸鎂的含量在80%以上，是迄今為止丹參各種制劑中含有效成分最明確、含量最高的一個品種。經大量臨床前藥理學研究及多中心臨床試驗，證明是一個安全、高效、質量穩定、可控的治療冠心病、心絞痛藥物，臨床主要用于治療冠心病、心絞痛，該藥物具有改善心肌缺血、保護心肌細胞的作用。

1 實驗藥品

微晶纖維素(MCC，浙江湖州展望化學藥業有限公司);交聯聚乙烯吡咯烷酮(PVPP，荷蘭 Avebe公司);低取代羥丙基纖維素(L－HPC，上海遠宏化工制劑輔料技術有限公司);甘露醇(上海試劑一廠);硬脂酸鎂(浙江湖州食品化工聯合公司，藥用)，將以上藥品放入50℃的干燥箱中干燥2h，過150目網篩。

2 儀器

DP－120型單沖打片機(丹東市制藥設備廠);三相異步電動機(石家莊中威電機廠);CASIO秒表(日本卡西歐);HH－S恒溫水浴鍋(江蘇金壇市醫療儀器廠);KQ－300VDE型雙頻數控超聲波清洗器(昆山市

作者簡介:付克(1955－)，男，研究員，主要研究方向:中藥及復方質量標準和新藥研究。

收稿日期:2012－03－11

修回日期:2012－04－20

超聲儀器有限公司);電子天平(上海天平儀器廠);lOlA－2型干燥箱(上海實驗儀器廠);藥典網篩(浙江上于杜浦國慶紗篩廠)。

3 實驗方法

3．1 空白處方

通過對甘露醇和微晶纖維素(MCC)的溶解性能考察、潤濕時間及吸水量的測定，確定甘露醇吸水時間短、吸水量比較大、吸水效果比較好，最終選用甘露醇作為填充劑。通過對5%的微晶纖維素(MCC)、5%的交聯聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)和5%的低取代羥丙基纖維素(L－HPC)的吸水時間考察，得知5%的交聯聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)在三者中吸水量最大，因此確定5%的交聯聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)為主要崩解劑。在主要崩解劑交聯聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)與輔助崩解劑低取代羥丙基纖維素(L－HPC)配比的考察中確定，低取代羥丙基纖維素(L－HPC)和交聯聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)的用量控制在7:1時崩解時間最短。通過對潤滑劑硬脂酸鎂休止角的測定得知，選用1%的硬脂酸鎂休止角最好，其崩解時間符合規定，外觀較好。

確定空白處方為:微晶纖維素(MCC)30%、交聯聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)5%、低取代羥丙基纖維素(L－HPC)7%、甘露醇57%、硬脂酸鎂1%。

3．2 正交設計優化處方

根據以上的因素考察結果，對空白口腔崩解片的處方進行設計優化。選擇微晶纖維素(MCC)、低取代羥丙基纖維素(L－HPC)和交聯聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)的用量三個參數為考察因素，分別確定三個水平，使用L9(33)正交表安排實驗，以崩解時間作為評價指標，崩解時間采用《中華人民共和國藥典》方法進行測定。因素水平表見表1，結果見表2。

表1 因素水平表

正交實驗結果，根據極差結果，確定三種因素對崩解時間的影響大小順序為:C＞B＞A。最佳配方為:A2B3C1，即微晶纖維素(MCC):25%、低取代羥丙基纖維素(L－HPC):7%、交聯聚乙烯吡咯烷酮(PVPP):5%。

3．3 處方的確定 稱取丹參多酚酸鈉16．7g、微晶纖維素(MCC)67．5g、低取代羥丙基纖維素(L－HPC)18．9g、交聯聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)13．5g、甘露醇150．7g、硬脂酸鎂2．7g，共制成1 000 片。

表2 L9(33)正交實驗設計及結果

表3 方差分析結果

4 討論

4．1 在工藝確定的過程中，不同處方的壓片應注意將片重調節到一致水平，在平行狀態下進行測定;吸水量的測定中參考微量吸水連通器［3］進行測定，每隔5s記錄一次吸水量，作為考察崩解時間的重要依據。

4．2 在口腔崩解片的制備過程中，主要崩解劑、填充劑的種類和用量對潤濕時間有很大的影響，通過對主要崩解劑5%的微晶纖維素(MCC)，5%的交聯聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)和5%的低取代羥丙基纖維素(LHPC)的篩選可知，在相同時間下，5%的交聯聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)的吸水量可達120μl，是三者中最大的一個，因此選用5%的交聯聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)作為主要崩解劑;在填充劑甘露醇和微晶纖維素(MCC)的平均潤濕時間比較中可知，甘露醇的平均潤濕時間為30．53s，吸水量可達到 345μl，結果均為最大值，故選用甘露醇作為填充劑。

4．3 由于口腔崩解片需要嚴格控制崩解時間，本文以崩解時間作為主要因素進行考察，對比其他壓片方法，本次實驗采用直接壓片法制備口腔崩解片，壓力控制在2～3kg［4］，使口腔崩解片的平均崩解時間控制在30s以內。

［1］皓月，樊蓉，張純．口腔崩解片研究與應用進展［J］．中南藥學，2008，6(3):333 －337．

［2］張輝，樊紅燦．口腔崩解片的研制［J］．海南醫學，2003，14(9):88 －90．

［3］陳琳．中藥口腔崩解片制劑學及其崩解評價方法學研究［D］．重慶:重慶醫科大學，2006．

［4］金一，大熊英樹，汪成發，等．尼可地爾口腔速溶片的研究［J］．藥學學報，2001，36(7):535 －538．