注射用頭孢替唑鈉與注射用卡絡磺鈉配伍穩定性考察

鄭 芳，李 鵬，朱雪松，鐘基大

頭孢替唑(Cefepime)對多種革蘭陽性菌及革蘭陰性菌有廣泛和強大的殺菌力，為第一代廣譜頭孢類抗生素。臨床主要用于呼吸系統感染、泌尿系統感染、敗血癥、腹膜炎的治療，該藥對尿路感染及敗血癥效果很好，腎毒性極低，不良反應輕微［1］。卡絡磺鈉(Carbazochrome sodium sulfonate)是新一代腎上腺素腙衍生物止血藥，用于毛細血管通透性增加導致的多種出血，臨床常用于泌尿系統、上消化道、呼吸道和婦產科出血［2］。頭孢替唑與卡絡磺鈉聯合應用常用于出血感染的預防與治療。由于兩藥的配伍穩定性未知，為了用藥安全，臨床用藥時兩藥不僅分開注射，中間還以適量糖或鹽的大輸液作為間隔，這樣需要增加患者的補液量及輸注的次數，給患者帶來痛苦的同時增加了護士工作量。為研究兩藥是否存在配伍禁忌，本實驗參照有關文獻［3-5］，模擬臨床用藥濃度，在室溫［(20±1)℃］、不避光條件下，對注射用頭孢替唑鈉與注射用卡絡磺鈉的配伍穩定性進行考察，為臨床治療提供理論依據。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 日本島津LC-9A高效液相色譜儀，島津SPD-6A紫外檢測器，浙大N2000色譜工作站;HS-2060超聲儀;pHs-3D型酸度計(上海雷磁儀器廠);島津AEU-210電子天平。

1.2 試藥 頭孢替唑對照品(中國藥品生物制品檢定所，批號:130510-200301);卡絡磺鈉對照品(徐州萊恩藥業有限公司提供);注射用頭孢替唑鈉(商品名:特子社復，天津新豐制藥有限公司，批號:20100703;規格0.5 g/支);注射用卡絡磺鈉(海南通用康力制藥有限公司，批號:111201，規格:40 mg/瓶);0.9%氯化鈉注射液(四川科倫藥業股份有限公司，批號:A10103202-2;規格: 100 mL∶0.9 g);乙腈(色譜純，天津科密歐化學試劑有限公司，批號:20091216);水為新制注射用水;枸櫞酸、磷酸二氫鉀均為分析純。

2 方法與結果

2.1 溶液配制

2.1.1 對照品溶液的配制 分別精密稱取頭孢替唑和卡絡磺鈉對照品適量，用注射用水溶解并稀釋配制成濃度分別為5.05、0.41 mg/mL的頭孢替唑和卡絡磺鈉對照品儲備液;將頭孢替唑和卡絡磺鈉對照品儲備液用注射用水分別稀釋25、10倍，得各自對照品溶液。

2.1.2 樣品溶液的配制 將4支注射用頭孢替唑鈉加入100 mL 0.9%氯化鈉注射液中，搖勻，得頭孢替唑鈉樣品溶液。將2支注射用卡絡磺鈉加入100 mL 0.9%氯化鈉注射液中，搖勻，得卡絡磺鈉樣品溶液。

2.1.3 配伍溶液的配制 將上述頭孢替唑鈉樣品溶液和卡絡磺鈉樣品溶液等體積混合，得配伍溶液。

2.2 含量測定方法

2.2.1 色譜條件與系統適應性試驗 色譜柱: Phenomenex C18(150 mm×4.6 mm，5 μm);檢測波長:頭孢替唑［6］與卡絡磺鈉［4］分別為 254、364 nm;流速:0.9 mL/min;靈敏度為0.4 AUFS;進樣量:20 μL;柱溫:20℃;頭孢替唑流動相:乙腈-枸櫞酸溶液(取枸櫞酸3 g，加水溶解并稀釋至900 mL，11∶89);卡絡磺鈉流動相:乙腈-0.025 mol/L磷酸二氫鉀溶液(11∶89)。在上述色譜條件下，頭孢替唑與卡絡磺鈉色譜峰的保留時間分別約為6.1、9.8 min;頭孢替唑主峰的理論塔板數不低于4 000，卡絡磺鈉主峰的理論塔板數不低于3 000，兩主峰之間及與相鄰雜質峰的分離度均＞1.5(見圖1)。

圖1 高效液相色譜圖注:A.頭孢替唑對照品(λ=254 nm);B.卡絡磺鈉對照品(λ=364 nm);C.頭孢替唑配伍液(λ=254 nm); D.卡絡磺鈉配伍液(λ=364 nm)

2.2.2 標準曲線的建立 ①頭孢替唑:精密吸取“2.1”項下頭孢替唑對照品儲備液0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0 mL，分置50 mL量瓶中，用注射用水稀釋至刻度，搖勻。在“2.2.1”項色譜條件下分別進樣分析。以峰面積(Y)為縱坐標、濃度(X)為橫坐標繪制標準曲線，回歸方程:Y替=11 155 X替+ 29 397(r=0.999 6，n=6)，結果表明，頭孢替唑在50.5～505.0 μg/mL范圍內，濃度與峰面積呈良好的線性關系。②卡絡磺鈉:精密吸取“2.1”項下卡絡磺鈉對照品儲備液0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0 mL分置25 mL量瓶中，加注射用水稀釋至刻度，搖勻。在“2.2.1”項色譜條件下分別進樣上述溶液20 μL，記錄峰面積。以峰面積(Y)為縱坐標、濃度(X)為橫坐標繪制標準曲線，回歸方程: Y卡=31 133 X卡+7 013.7(r=0.999 5，n=6)，結果表明，卡絡磺鈉在8.2～82.0 μg/mL范圍內，濃度與峰面積呈良好的線性關系。

2.2.3 精密度試驗 分別進樣“2.1”項下頭孢替唑和卡絡磺鈉對照品溶液，重復進樣6次，測定峰面積，結果頭孢替唑、卡絡磺鈉的峰面積RSD分別為0.39%、0.44%。

2.2.4 重復性試驗 取同一批樣品，按“2.1”項下分別平行制備6份頭孢替唑與卡絡磺鈉樣品溶液，分別稀釋100、20倍后進樣，記錄峰面積，測得頭孢替唑、卡絡磺鈉的峰面積 RSD分別為0.54%、0.68%(n=6)。

2.2.5 溶液穩定性試驗 將注射用頭孢替唑鈉與注射用卡絡磺鈉用注射用水配制成濃度約為0.2、0.04 mg/mL的溶液，置于室溫下，分別于0、1、2、3、4、6 h在上述色譜條件進樣20 μL，測定峰面積。結果頭孢替唑與卡絡磺鈉峰面積RSD分別為0.56%、0.66%(n=6)。說明頭孢替唑鈉與卡絡磺鈉在上述條件下6 h內穩定。

2.2.6 加樣回收率實驗 精密量取已知含量的注射用頭孢替唑鈉樣品溶液0.5 mL分置9個100 mL量瓶中，分別精密加入頭孢替唑對照品儲備液1.6、2.0、2.4 mL各3份，分置上述量瓶中，用注射用水稀釋至刻度，搖勻，20 μL進樣;精密量取已知含量的注射用卡絡磺鈉樣品溶液1.0 mL分置9個50 mL量瓶中，分別精密加入卡絡磺鈉對照品儲備液1.6、2.0、2.4 mL各3份，分置上述量瓶中，用注射用水稀釋至刻度，搖勻，20 μL進樣;以“2.2.1”項下方法測定峰面積，代入回歸方程，計算濃度(X)，并計算回收率，結果見表1。

2.3 配伍穩定性試驗

2.3.1 外觀、pH值變化 取“2.1”項下配伍溶液適量，室溫下分別于0、1、2、3、4、5、6 h用納氏比色管觀察顏色變化并測定pH值，結果見表2。

表1 加樣回收率試驗結果(n=9)

表2 注射用頭孢替唑鈉與注射用卡絡磺鈉配伍后外觀、pH值及含量變化

2.3.2 相對百分含量變化 取“2.1”項下配伍溶液適量，于室溫下放置，分別于0、1、2、3、4、5、6 h即刻取樣，用注射用水稀釋50倍，立即進樣，測定頭孢替唑的峰面積;同上法取“2.1”項下配伍溶液適量，在各時間點即刻用注射用水稀釋10倍后立即進樣，測定卡絡磺鈉的峰面積。以配伍0 h含量為100%計算藥物相對含量變化，結果見表2。

2.3.3 結論 注射用頭孢替唑鈉與注射用卡絡磺鈉在0.9%氯化鈉注射液中配伍6 h內，在室溫、不避光條件下，配伍液橙黃色澄明、無氣泡產生，無沉淀生成;表2結果顯示，配伍6 h內，兩主藥含量變化＜2%，pH值變化＜0.2;配伍液中兩藥HPLC圖譜峰形、保留時間均與其對照品一致;結果表明，注射用頭孢替唑鈉與注射用卡絡磺鈉6 h內配伍基本穩定。

3 討論

由于配伍溶液中頭孢替唑鈉(10.0 mg/mL)與卡絡磺鈉(0.4 mg/mL)的臨床用藥濃度差別大，前者稀釋倍數比后者大5倍;此外，二者的檢測波長相差較大(分別為254 nm、364 nm)，且在各自檢測波長處，另一主藥幾乎無吸收峰;所以，二者含量測定不能同時進行。故筆者采取平行實驗，分別測定配伍溶液中兩藥的含量。

本實驗從外觀、pH值和相對百分含量變化考察了注射用頭孢替唑鈉與卡絡磺鈉在0.9%氯化鈉注射液中的配伍穩定性，結果表明，6 h內兩藥配伍基本穩定。若兩藥連續輸注時，中間可以不用適量糖或鹽的大輸液作為間隔。這樣既減少了患者的補液量及輸注次數，降低了醫療費用，又節省了醫患雙方的時間，給護理工作帶來了方便。

本實驗選用HPLC法對注射用頭孢替唑與注射用卡絡磺鈉配伍后含量進行測定，結果表明，此方法靈敏度高、專屬性好。

本研究僅考察了配伍液在室溫下、6 h內兩藥在0.9%氯化鈉注射液中的配伍穩定性，對其在其他溫度下或更長時間內或其他溶媒的配伍情況尚待進一步研究。該實驗只做了一個臨床用藥濃度配比，但在臨床上，用藥濃度往往根據病情需要而不同，因此，有待進一步完善。

［1］ 徐瑞云.藥理學實驗方法［M］.北京:人民衛生出版社，1983: 2.

［2］ 陳新謙，金有豫，湯光.新編藥物學［M］.第15版.北京:人民衛生出版社，2003:524.

［3］ 姜紅梅，鄭芳，朱雪松.卡絡磺鈉注射液與注射用頭孢西丁鈉配伍的穩定性［J］.醫藥導報，2010，29(9):1227-1229.

［4］ 朱雪松，熊秋菊，鄭芳，等.卡絡磺鈉注射液與注射用加替沙星的配伍穩定性考察［J］.中國藥房，2011，22(2):149-151.

［5］ 何培根，閔新文，鄭芳，等.頭孢替唑鈉、鹽酸頭孢甲肟在5%轉化糖注射液中的配伍穩定性考察［J］.安徽醫藥，2011，15 (5):644-646.

［6］ 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典(二部)［Z］.北京:化學工業出版社，2010:213.