左卡尼汀治療心血管疾病療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

張 寧，呂慧怡，范 青，張 策，劉雨薇

左卡尼汀(Levocarnitine，左旋肉毒堿)是一種人體天然存在的胺類化合物，主要功能是促進(jìn)脂類代謝。筆者按照Cochrance系統(tǒng)評(píng)價(jià)的要求，通過查閱左卡尼汀在心血管疾病中療效的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)左卡尼汀治療心血管疾病療效進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 左卡尼汀用于臨床治療心臟病的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)均納入研究范圍，無論是否采用盲法。

1.1.2 干預(yù)措施 試驗(yàn)組:左卡尼汀(劑型、劑量、給藥次數(shù)及療程不限)+常規(guī)治療;對(duì)照組:常規(guī)治療或加用安慰劑。常規(guī)治療指心臟病入院患者的常規(guī)治療方案，如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、利尿劑、鈣離子拮抗劑、β受體阻滯劑等其他心臟病藥物的應(yīng)用及治療措施等。

1.1.3 療效判定指標(biāo) 以舒張末期心室容積(EDV)、收縮末期心室容積(ESV)、心臟射血分?jǐn)?shù)(EF)作為療效判定的指標(biāo)。

1.2 資料來源 以中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫及中國科技期刊全文數(shù)據(jù)庫作為中文文獻(xiàn)檢索范圍，篩選1989－2010年10月國內(nèi)期刊公開發(fā)表的關(guān)于左卡尼汀在治療心臟病領(lǐng)域的應(yīng)用療效，并手工檢索相關(guān)文獻(xiàn)，檢索詞:左卡尼汀、心臟病、臨床應(yīng)用。以Pubmed、Ovid、Elsevier數(shù)據(jù)庫作為外文文獻(xiàn)檢索范圍，篩選2010年10月前國際期刊公開發(fā)表的關(guān)于左卡尼汀用于心臟病治療的相關(guān)文獻(xiàn)，并手工檢索，檢索詞:L－carnitine、heart disease、clincal study。

1.3 質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)內(nèi)容包括:①是否采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)分配的方法，隨機(jī)分配的方法是否正確;②是否采用盲法，盲法是否正確;③研究數(shù)據(jù)的基線是否具有相似性;④實(shí)驗(yàn)是否采用安慰劑對(duì)照;⑤結(jié)果數(shù)據(jù)是否具有完整性。如以上質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均滿足，發(fā)生偏倚的可能性最低，評(píng)為A級(jí);如果以上標(biāo)準(zhǔn)有任何一條或多條不完全滿足(或不清楚)，發(fā)生偏倚的可能性為中等，評(píng)為B級(jí);若以上標(biāo)準(zhǔn)有一條或多條完全不滿足(未使用或使用不正確)，則該研究發(fā)生偏倚的可能性較大，評(píng)為C級(jí)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①未設(shè)對(duì)照組;②試驗(yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)(如診斷不明、療效判斷不規(guī)范、樣本資料不詳);③統(tǒng)計(jì)方法不當(dāng);④重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);⑤同一人群資料重復(fù)研究結(jié)果。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)、比值比(OR)作為主要合并統(tǒng)計(jì)量。選用Revman 4.2處理數(shù)據(jù)。分析指標(biāo):異質(zhì)性(P)、連續(xù)變量資料計(jì)算WMD、95%可信區(qū)間(95%CI)。應(yīng)用漏斗圖分析納入研究是否存在發(fā)表偏倚性。此外，進(jìn)行同一指標(biāo)不同納入研究的對(duì)比分析。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.1.1 檢索結(jié)果及納入文獻(xiàn) 根據(jù)檢索策略檢索中外文文獻(xiàn)，并經(jīng)過初步的篩選，得到中文文獻(xiàn)43篇，外文文獻(xiàn)13篇。經(jīng)過全文閱讀篩選，最后納入文獻(xiàn)8篇［1－8］，其中外文文獻(xiàn)2篇［1－2］，中文文獻(xiàn)6篇［3－8］，共納入研究對(duì)象953例(試驗(yàn)組526例，對(duì)照組427例)，其中一篇外文文獻(xiàn)來自印度［1］，另一篇來自于意大利與荷蘭聯(lián)合研究［2］，其他文獻(xiàn)均來自國內(nèi)［3－8］。

納入的8篇文獻(xiàn)中，有4篇文獻(xiàn)采用了安慰劑對(duì)照。其中，2篇外文文獻(xiàn)［1－2］及1篇中文文獻(xiàn)［5］記錄，在納入患者中，干預(yù)措施在靜脈注射的基礎(chǔ)上加用口服左卡尼汀的治療方案，其余5篇國內(nèi)文獻(xiàn)［3－4，7－8］均只給予注射左卡尼汀。

2篇［1－2］研究對(duì)象為急性心肌梗死(AMI)患者，6篇［3－8］為冠心病(CHD)患者，且2篇［3，7］為CHD伴糖尿病。其中有1篇文獻(xiàn)［2］療程長達(dá)12個(gè)月，觀察期為18個(gè)月，為統(tǒng)一時(shí)間，只采用前3個(gè)月的研究數(shù)據(jù)納入本研究。全部納入文獻(xiàn)基本特征情況如表1所示。

表1 納入研究的基本特征情況

2.1.2 納入研究的方法學(xué)評(píng)價(jià) 8項(xiàng)研究［1－8］均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，且均未描述隨機(jī)分組方法、是否進(jìn)行了隱藏分配，其中2項(xiàng)研究［1－2］采用了盲法評(píng)價(jià)，且均為雙盲試驗(yàn)。其余沒有述及是否采用盲法［3－8］。兩組的基線資料(性別、平均年齡、入院時(shí)病情)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。見表2。

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 兩組左心室EF比較 異質(zhì)性P＜0.000 01，選用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。WMD為1.48，95% CI［1.37，1.59］，P=0.46，合并統(tǒng)計(jì)量檢驗(yàn)P＜0.01。試驗(yàn)組射血分?jǐn)?shù)減少。見圖1。

圖1 射血分?jǐn)?shù)Meta分析圖

2.2.2 兩組左心室ESV比較 見圖2。該圖僅采用了3個(gè)研究［2，4－5］進(jìn)行分析法比較，異質(zhì)性P= 0.84＞0.05，采用固定效應(yīng)模型。WMD為－4.49， 95%CI［－4.77，－4.20］，合并統(tǒng)計(jì)量檢驗(yàn)P＜0.01。試驗(yàn)組EDV變化大。

圖2 收縮末期心室容積Meta分析圖

2.2.3 兩組左心室EDV比較 見圖3。由圖3可見，共納入4組試驗(yàn)研究［1－2，4－5］。異質(zhì)性 P= 0.15＞0.05，采用固定效應(yīng)模型分析。WMD為－4.83，95%CI［－5.21，－4.45］，合并統(tǒng)計(jì)量檢驗(yàn)P＜0.01。試驗(yàn)組EDV變化大。

圖3 舒張末期心室容積Meta分析圖

2.2.4 兩組ESV變化比較 對(duì)ESV還進(jìn)行了一項(xiàng)分析對(duì)照，在研究中加入了另一項(xiàng)研究［1］結(jié)果，見圖4。異質(zhì)性P=0＜0.01，選用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。WMD為－4.42，95%CI［－4.7，－4.13］，合并統(tǒng)計(jì)量檢驗(yàn)P＜0.01。試驗(yàn)組ESV變化大。

2.3 文獻(xiàn)發(fā)表偏倚性分析 以漏斗圖評(píng)價(jià)，見圖5。由圖5可見，分布對(duì)稱，基本成漏斗狀，說明文獻(xiàn)發(fā)表結(jié)果偏倚性小，具有可信性。

2.4 不良反應(yīng) 納入的8個(gè)研究均未明確記錄在使用左卡尼汀后發(fā)生的明顯的不良反應(yīng)。

圖4 ESV的Meta對(duì)比分析圖

圖5 發(fā)表偏倚漏斗分析圖

3 討論

3.1 心血管疾病中，心室重塑表現(xiàn)為心腔擴(kuò)大。心室肥厚的過程中，心肌細(xì)胞、胞外基質(zhì)、膠原纖維網(wǎng)等均有變化。左心室EF、EDV、ESV能夠有效地反映心臟心室重塑的程度。EF下降，EDV、ESV增加，反映了心室重塑的進(jìn)展程度(心室重塑程度與EF成反比，與ESV、EDV成正比)。本研究以左心室EF為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，并以ESV、EDV容積作為輔助性指標(biāo)，結(jié)果表明，左卡尼汀在改善心肌疾病的作用上效果不顯著。所選的文獻(xiàn)發(fā)表偏倚性小，發(fā)表結(jié)果具有可信性。

3.2 本研究評(píng)價(jià)指標(biāo)EF的異質(zhì)性較低，其原因可能是由于納入研究文獻(xiàn)來自不同國家，研究納入的人群具有種族差異性，所以其射血分?jǐn)?shù)的表現(xiàn)有所差異。EF分析結(jié)果表明，左卡尼汀對(duì)于心血管疾病患者心室射血的改善效果并不顯著，兩組均無明顯變化。另一方面，對(duì)于兩組ESV、EDV的比較分析，可以得出與EF相類似的結(jié)論，即兩組相應(yīng)指標(biāo)并無明顯改變。

3.3 針對(duì)ESV的Meta分析，進(jìn)行了一項(xiàng)異質(zhì)性的對(duì)比分析，在所納入的試驗(yàn)中，圖2是對(duì)4個(gè)研究［2，4－5］中的ESV進(jìn)行的Meta分析，其異質(zhì)性P＜0.001，異質(zhì)性較大，分析結(jié)果不理想。通過對(duì)納入研究數(shù)據(jù)的調(diào)整，去除了1個(gè)研究［1］后，其異質(zhì)性發(fā)生變化P=0.84＞0.05，異質(zhì)性無差異。出現(xiàn)這種比較性差異可能是由于種族差異造成的，所去除的這項(xiàng)研究［1］來自于印度的一項(xiàng)臨床調(diào)查，這項(xiàng)調(diào)查中的其他指標(biāo)相對(duì)于其他研究也有顯著差異。造成這種差異性的原因除了種族差異的問題，還可能是由于試驗(yàn)中研究數(shù)據(jù)獲取的方式方法不同而造成，且其研究樣本比較小，在反映這些指標(biāo)的過程中發(fā)生了偏倚。除了左心室EF、ESV、EDV之外，沒有記錄其他指標(biāo)數(shù)據(jù)，因此，在某種程度上造成了分析指標(biāo)的缺乏。

3.4 評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，左卡尼汀在治療心血管疾病的應(yīng)用中并未體現(xiàn)出預(yù)期的作用效果，可能包括以下原因:首先，本系統(tǒng)納入的文獻(xiàn)有限(外文文獻(xiàn)2篇［1－2］，中文文獻(xiàn)6篇［3－8］)，沒有全面的數(shù)據(jù)作為評(píng)價(jià)支持;其次，本評(píng)價(jià)只采用EF、ESV、EDV作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，評(píng)價(jià)的強(qiáng)度有限，沒有更多指標(biāo)行進(jìn)一步分析;最后，需要更多的大樣本試驗(yàn)、研究作為支持，進(jìn)行更全面、具體地分析評(píng)價(jià)，才能得到可靠的結(jié)論。

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