瑞芬太尼誘發(fā)痛覺過敏的定量感覺測定及右美托咪定的預(yù)防作用

王小慧，王 俊

瑞芬太尼是一種人工合成的超短效μ阿片受體激動劑，具有起效快，作用時間短，且長時間輸注或反復(fù)注射后無蓄積等特點，因此，在臨床上受到越來越廣泛的應(yīng)用。但長期大量應(yīng)用阿片類藥物會引起機體對急性疼痛的敏感性增加，或者加重現(xiàn)有的疼痛，稱為阿片類藥物誘發(fā)的痛覺過敏(Opioid-Induced Hyperalgesia，OIH)［1-3］，其產(chǎn)生與阿片類藥物的藥代動力學(xué)特點關(guān)系密切，瑞芬太尼獨特的藥代學(xué)特點使其較其他麻醉藥物更易誘發(fā)痛覺過敏，稱為瑞芬太尼誘發(fā)的痛覺過敏(Remifentanil-Induced Hyperalgesia，RIH)［4］。Joly等［5］發(fā)現(xiàn)，大劑量瑞芬太尼可增加術(shù)后創(chuàng)口痛覺敏感性及術(shù)后嗎啡的用量。這不僅增加了患者的痛苦，而且給術(shù)后鎮(zhèn)痛帶來很大困難。本研究采用Von Frey纖毛測定儀(Stolting公司，美國)，通過定量感覺實驗，測定手術(shù)前后患者身體特定部位的機械性痛閾值，為臨床判斷RIH的發(fā)生提供客觀依據(jù)。同時，本研究進一步觀察了右美托咪定對RIH的抑制作用，為臨床預(yù)防RIH的發(fā)生提供有效的治療手段。

1 資料與方法

1.1 一般資料 擇期行腹腔鏡膽囊切除術(shù)患者40例，ASAⅠ～Ⅱ級，年齡23～63歲。隨機分為觀察組和對照組，每組20例。排除標(biāo)準(zhǔn):急性心血管疾病和不穩(wěn)定性高血壓、心律失常、肝腎功能明顯異常、慢性疼痛病史、藥物和酒精濫用史、精神疾病史、對阿片類藥物有禁忌。

1.2 麻醉方法 術(shù)前1天訪視患者，詳細介紹視覺模擬評分(VAS)及Von Frey纖毛法行定量感覺試驗的測定方法，取得患者知情同意并配合。入室后開放靜脈，監(jiān)測無創(chuàng)血壓(平均動脈壓，MAP)、心率(HR)、血氧飽和度(SpO2)、腦電雙頻指數(shù)(BIS)。麻醉誘導(dǎo)前20 min，右美托咪定0.5 μg/kg加生理鹽水配制成20 mL，予觀察組20 min恒速輸入，對照組給予等量生理鹽水。麻醉誘導(dǎo)依次靜脈注射咪達唑侖0.03 mg/kg、瑞芬太尼1 μg/kg(注射時間超過 1 min)、依托咪酯0.2 mg/kg、順式阿曲庫銨0.2 mg/kg后，置入4號喉罩后行機械通氣，術(shù)中調(diào)整呼吸機參數(shù)維持呼氣末二氧化碳(PETCO2)至35～45 mmHg。術(shù)中麻醉維持:兩組均采用全憑靜脈麻醉，瑞芬太尼以0.1～0.4 μg/(kg·min)恒速輸注至術(shù)畢，丙泊酚4～6 mg/(kg·h)恒速輸注至手術(shù)結(jié)束前5 min，術(shù)中根據(jù)血壓、心率及BIS值調(diào)整藥物劑量，維持MAP在基礎(chǔ)值±30%、HR在基礎(chǔ)值±15%內(nèi)，必要時給予血管活性藥，維持BIS值在40～60之間。兩組患者均于膽囊切除后給予舒芬太尼0.1 μg/kg、鹽酸托烷司瓊5 mg緩慢靜脈注射(注射時間超過30 s)。術(shù)畢待BIS值恢復(fù)至70以上時，喚醒患者，待自主呼吸恢復(fù)次數(shù)＞12次/min、SpO2持續(xù)在95%以上、PETCO2＜45 mmHg，并可以對醫(yī)生指令做出回應(yīng)時拔除喉罩。拔管后在術(shù)后恢復(fù)室停留1 h，詢問患者疼痛情況，要求鎮(zhèn)痛時給予舒芬太尼5 μg/次。所有患者均不予肌松拮抗劑、阿片拮抗劑和催醒藥物，均未使用術(shù)后鎮(zhèn)痛泵。

1.3 監(jiān)測項目 (1)術(shù)中瑞芬太尼和丙泊酚輸注總量;(2)血管活性藥使用情況;(3)喚醒時間，拔管時間;(4)拔管后5 min行為疼痛評分;(5)拔管后10 min Ramsay鎮(zhèn)靜評分;(6)拔管后30 min、1 h、2 h、24 h痛覺VAS評分;(7)手術(shù)側(cè)和非手術(shù)側(cè)皮膚的基礎(chǔ)痛閾值及拔管后30 min、1 h、2 h、24 h雙側(cè)皮膚的機械痛閾值;(8)術(shù)后24 h內(nèi)要求鎮(zhèn)痛的例數(shù);(9)拔管后24 h內(nèi)麻醉并發(fā)癥(惡心、嘔吐、寒戰(zhàn)、呼吸抑制等)。

1.4 痛閾值測定的定量感覺試驗 術(shù)前，囑患者仰臥閉眼，平靜呼吸，注意力集中，室溫保持在18～24℃之間，且保持室內(nèi)安靜。以3.84(0.6 g) Von Frey纖毛開始測定。測定方法:纖毛尖端與手術(shù)側(cè)(劍突下與右鎖骨中線和右側(cè)肋緣交點連線的中點)皮膚成直角接觸后，繼續(xù)推進直到纖毛彎曲，維持1.5 s，如患者感覺有觸碰而“不疼”，則按順序更換力度較大的纖毛測定，直到患者回答“疼”;如患者回答“疼”，則更換力度較小的纖毛進行測定，直到患者回答“不疼”。記錄與“不疼”最鄰近的“疼”時的纖毛值，此為患者的基礎(chǔ)痛閾值。以相同方法測定非手術(shù)側(cè)(左前臂內(nèi)側(cè))皮膚基礎(chǔ)痛閾值。標(biāo)記基礎(chǔ)痛閾值的測定位置，術(shù)后特定時間點在相同位置以相同方法進行重復(fù)測定。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以±s表示，數(shù)據(jù)比較采用t檢驗;計數(shù)資料采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者年齡、體重指數(shù)(BMI)、ASA分級、麻醉時間、手術(shù)時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較(±s)

表1 兩組患者一般資料比較(±s)

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2.2 兩組患者術(shù)中藥物使用、喚醒時間、拔管時間、術(shù)后鎮(zhèn)痛及并發(fā)癥比較 兩組患者術(shù)中瑞芬太尼用量差異無統(tǒng)計學(xué)意義，觀察組丙泊酚用量較對照組少(P＜0.05);與對照組比較，觀察組患者喚醒時間、拔管時間提前(P＜0.05);觀察組術(shù)后24 h內(nèi)要求鎮(zhèn)痛的例數(shù)少于對照組(P＜0.05);兩組患者術(shù)后惡心、嘔吐、寒戰(zhàn)及呼吸抑制發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

表2 兩組術(shù)中藥物使用、喚醒時間、拔管時間、術(shù)后鎮(zhèn)痛及并發(fā)癥比較(±s)

表2 兩組術(shù)中藥物使用、喚醒時間、拔管時間、術(shù)后鎮(zhèn)痛及并發(fā)癥比較(±s)

注:*與對照組比較，P＜0.05

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2.3 兩組患者行為疼痛評分、Ramsay鎮(zhèn)靜評分比較 拔管后5 min觀察組患者行為疼痛評分明顯低于對照組;拔管后10 min觀察組患者Ramsay鎮(zhèn)靜評分高于對照組(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組患者行為疼痛評分、Ramsay鎮(zhèn)靜評分比較(±s)

表3 兩組患者行為疼痛評分、Ramsay鎮(zhèn)靜評分比較(±s)

注:*與對照組比較，P＜0.05

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2.4 拔管后兩組患者VAS評分比較 拔管后30 min、1 h、24 h，兩組患者VAS評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義;但拔管后2 h，觀察組患者VAS評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表4。

表4 拔管后兩組患者VAS評分比較(±s)

表4 拔管后兩組患者VAS評分比較(±s)

注:*與對照組比較，P＜0.05

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2.5 兩組患者痛閾值下降發(fā)生率的比較 觀察組患者拔管后30 min、1 h手術(shù)側(cè)與非手術(shù)側(cè)皮膚痛閾值下降的發(fā)生率較對照組有明顯下降(P＜0.05)，組內(nèi)手術(shù)側(cè)與非手術(shù)側(cè)痛閾值下降的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。拔管后2 h、24 h痛閾值下降的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表5。

表5 兩組患者痛閾值下降發(fā)生例數(shù)的比較(例)

3 討論

Dirks等［6］研究認為，阿片類藥物促使中樞敏化而致痛覺過敏，主要與脊髓背角神經(jīng)元敏化，從而上調(diào)環(huán)磷腺苷(cAMP)通路激活大量NMDA受體，致大量具細胞毒作用物質(zhì)如一氧化氮產(chǎn)生，進而通過正反饋提高神經(jīng)元興奮性有關(guān)。本研究應(yīng)用Von Frey纖毛定量測定［7］手術(shù)前后手術(shù)側(cè)和非手術(shù)側(cè)皮膚痛閾值得出，兩組患者術(shù)后30 min、1 h、2 h手術(shù)側(cè)與非手術(shù)側(cè)均發(fā)生了痛閾值的下降，且術(shù)后30 min、1 h下降的幾率更大。手術(shù)側(cè)痛閾值的下降可能與手術(shù)側(cè)發(fā)生外周敏化而致對疼痛的敏感性增加有關(guān)。而非手術(shù)側(cè)痛閾值的下降則可能與瑞芬太尼誘發(fā)中樞敏化有關(guān)。

Von Frey纖毛是由20根單位為1.65～6.65、可提供0.008～300 g力度的纖維絲組成，正常人痛閾值范圍在3.84～5.07(0.6～10 g)之間。因其能夠提供可重復(fù)的定量刺激，可用以評價大神經(jīng)纖維的功能，在檢測糖尿病病足保護性感覺喪失這一方面應(yīng)用廣泛。近年亦開始應(yīng)用于痛覺過敏患者皮膚機械性痛閾的測定［8］。本研究中采用Von Frey纖毛定量測定手術(shù)患者的痛閾值，通過比較手術(shù)前后及手術(shù)側(cè)與非手術(shù)側(cè)皮膚痛閾值的變化，為痛覺過敏的發(fā)生提供了更為客觀的依據(jù)，與以往單獨應(yīng)用VAS評分相比，二者結(jié)合則更有利于判斷疼痛這種主觀感覺的客觀存在。

右美托咪定是一種高效和高選擇性的α2腎上腺素受體激動劑，為美托咪定的活性異構(gòu)體，對α2腎上腺素受體的選擇性更強，是可樂定的8倍。主要與分布于中樞神經(jīng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)及其他器官組織的α2腎上腺素受體亞型α2AR結(jié)合，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮、抑制交感活動和抗寒戰(zhàn)等作用，藍斑是其主要鎮(zhèn)靜位點，而脊髓是主要鎮(zhèn)痛位點。本研究中在BIS監(jiān)測下保持兩組在相同的麻醉深度，觀察組患者術(shù)中丙泊酚的用量明顯少于對照組，觀察組喚醒時間與拔管時間都較對照組提前，且觀察組拔管后10 min Ramsay鎮(zhèn)靜評分高于對照組，認為與右美托咪定的鎮(zhèn)靜作用有關(guān)。另外，兩組拔管后30 min、1 h的VAS評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但拔管后2 h觀察組VAS評分則顯著低于對照組，可能與右美托咪定的鎮(zhèn)痛及抗痛覺過敏作用有關(guān)。Koppert等［9］研究發(fā)現(xiàn)，可樂定與氯胺酮都能緩解瑞芬太尼誘導(dǎo)的痛覺缺失和輸注后的痛覺過敏。Liu等［10］認為，右美托咪定能直接抑制突觸傳入終末釋放谷氨酸、P物質(zhì)、鈣基因相關(guān)肽等興奮性神經(jīng)遞質(zhì)到脊髓背角而發(fā)揮較強的抗傷害性效應(yīng)，且抑制外周初級感覺傳入神經(jīng)中ERK信號通路的激活，從而緩解神經(jīng)病理性疼痛。兩組術(shù)后24 h痛閾值及VAS評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與腹腔鏡手術(shù)創(chuàng)傷較小及右美托咪定單次應(yīng)用劑量較小有關(guān)。

總之，采用Von Frey纖毛定量測定皮膚痛閾值，與以往單獨應(yīng)用VAS評分相比，可以為痛覺過敏的發(fā)生提供更為客觀的依據(jù)。術(shù)前應(yīng)用小劑量右美托咪定可降低瑞芬太尼麻醉后早期痛覺過敏的發(fā)生率和術(shù)后2 h疼痛的VAS評分，還可減少術(shù)中麻醉藥的使用。

［1］ 張海龍，趙麗琴.術(shù)中應(yīng)用地佐辛對丙泊酚復(fù)合瑞芬太尼麻醉恢復(fù)的影響［J］.中國醫(yī)藥，2011，6(12):1524-1526.

［2］ Lee M，Silverman SM，Hansen H，et al.A Comprehensive Review of Opioid-Induced Hyperalgesia［J］.Pain Physician，2011，14(2):145-161.

［3］ Li X，Angst MS，Clark JD，et al.Opioid-Induced Hyperalgesia and Incisional Pain［J］.Anesth Analg，2001，93(1):204-209.

［4］ Hansen EG，Duedahl TH，Rφmsing J，et al.Intra-operative remifentanil might influence pain levels in the immediate postoperative period after major abdominal surgery［J］.Acta Anaesthesiol Scand，2005，49(10):1464-1470.

［5］ Joly V，Richebe P，Guignard B，et al.Remifentanil-induced postoperative hyperalgesia and its prevention with small-dose ketamine［J］.Anesthesiology，2005，103(1):147-155.

［6］ Dirks J，Miniche S，Hilsted KL，et al.Mechanisms of postoperative pain:clinical indications for a contribution of central neuronal sensitization［J］.Anesthesiology，2002，97(6):1591-1596.

［7］ Wilder-Smith OH，Tassonyi E，Crul BJ，et al.Quantitative sensory testing and human surgery:effects of analgesic management on postoperative neuroplasticity［J］.Anesthesiology，2003，98(5):1214-1222.

［8］ 俞紅麗，董榕，薛慶生，等.瑞芬太尼對術(shù)后鎮(zhèn)痛效果的影響［J］.上海醫(yī)學(xué)，2009，32(6):498-502.

［9］ Koppert W，Sittl R，Scheuber K，et al.Differential modulation of Remifentanil induced analgesia and postinfusion hyperalgesia by S-ketamine and clonidine in humans［J］.Anesthesiology，2003，99(1):152-159.

［10］ Liu L，Ji F，Liang J，et al.Inhibition by dexmedetomidine of the activation of spinal dorsal horn glias and the intracellular ERK signaling pathway induced by nerve injury［J］.Brain Research，2012，1427(3):1-9.