運動、阿爾茨海默病與突觸可塑性①

劉慧莉，趙剛

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一種原發性神經退行性疾病。早期主要的臨床表現為漸進性學習和記憶能力減退。全球65歲以上人群中約有6%的人罹患此病[1]。由于AD起病隱匿、病因復雜，目前尚無特效的治療藥物和手段，因此尋找經濟有效的防治方法日益成為人們關注的焦點。

運動是中樞神經系統有效的刺激形式。所有運動都可向中樞神經系統提供感覺、運動和反射性傳入，運動對大腦的功能重組和代償起著重要作用。研究表明，運動不僅能提高普通人群的認知能力，還能減緩AD的發病和進展[2]。

突觸(synapse)是神經元間相互接觸部分的功能特化區，是神經元實現生理功能的關鍵部位。近年來，突觸可塑性(synaptic plasticity)的研究引起人們關注。中樞神經系統的突觸可塑性是研究學習和記憶神經機制的核心問題，突觸可塑性改變可能是運動防治AD的細胞機制。本文綜述運動對AD的防治作用、AD突觸可塑性的改變及運動對突觸可塑性的影響。

1 運動對AD的防治作用

1.1 流行病學調查 盡管在一項小樣本調查中發現每周體力活動時間與AD發生的風險無關[3]，但是，眾多的研究證明，運動對AD有預防或改善的作用[4-6]。一項追蹤調查表明，AD患者中年期很少活動，缺乏體力活動可使AD發病風險增加250%[5]。前瞻性研究也顯示，體力活動能夠對抗認知能力損害、AD和任何類型癡呆的進展，其中體力活動較多的人群，AD發生率下降60%[6]。

1.2 動物實驗研究 在動物實驗研究中，運動的防治效果與運動類型、運動強度、運動開始時間節點和運動持續時間有關。跑輪運動和跑臺運動是干預嚙齒類動物的兩種最好的運動類型。

跑輪運動被認為是一種自愿運動方式，研究表明，與跑臺運動相比，跑輪運動改善AD行為學和神經病理學損害更為有效[7]。跑輪運動對AD轉基因小鼠的認知功能和病理過程的作用仍存在爭議。跑輪運動減輕TgCRND8轉基因小鼠β淀粉樣蛋白(β-amyloid protein,Aβ)斑塊沉積并且改善水迷宮學習能力[8]；卻沒能改善APP23轉基因小鼠空間學習能力、減少Aβ斑塊沉積和增加海馬神經再生[9]。這些矛盾的研究結果可能與轉基因小鼠種類、跑輪運動開始的時間和運動持續時間有關。Richter等的研究表明，跑輪運動可能是轉基因小鼠的一種固定行為[10]。

具有電刺激的跑臺運動因為增加精神壓力，對健康造成負面影響，被認為是一種強制運動。但也有研究發現，強制運動同樣改善神經退行性疾病動物模型的認知功能[11-12]；長期規律的跑臺運動提高野生型小鼠和轉基因小鼠水迷宮任務的學習和記憶能力[13-14]。此外，與單純跑輪運動相比，豐富環境訓練能更有效地改善AD轉基因小鼠的認知功能損害，提示多種方式相結合的運動訓練對AD的防治更有效[15]。

2 AD的突觸可塑性改變

所謂突觸可塑性是指突觸在一定條件下，調整功能、改變形態及增減數目的能力；它既包括傳遞效能的變化，也包括形態結構的變化。中樞神經系統的突觸可塑性是研究中樞神經系統生長、發育、蛻變、損傷修復以及在學習和記憶過程中神經機制的核心問題。研究表明，海馬神經元的突觸缺失和突觸可塑性變化在老年性癡呆的病理過程中占據重要地位，可能是老年性癡呆學習和記憶功能障礙的神經生物學基礎[16]。

長時程增強(long-term potentiation,LTP)是表現突觸可塑性的重要電生理指標。已經證實，不同類型的AD轉基因模型出現海馬LTP減弱[17-18]；AD轉基因小鼠海馬環路的突觸傳遞異常早于Aβ沉積和神經細胞變性[19]。攜帶有突變APP695 SWE和PS1ΔE9基因的轉基因小鼠，盡管空間學習能力下降，但離體海馬腦片誘導的LTP卻未發生變化[20]。先前的研究發現，突變基因APP695 SWE和PS1A246E過表達的17~18月齡的老年轉基因小鼠，在體海馬DG區LTP減弱，但離體海馬腦片CA1區LTP不變[21]。此外，不同月齡(2、6、9和14月齡)的野生型小鼠和轉基因小鼠離體腦片誘導的LTP未見不同[22]。這些研究的不同結論可能與實驗方法(在體或離體)和研究通路不同有關。

突觸蛋白(synapsin)可作為突觸前終末的特異性標記物，用來檢測突觸的密度和分布。已發現AD患者腦海馬結構內突觸蛋白含量比正常人明顯減少，提示AD患者的海馬神經元突觸密度下降[23-24]。Bertoni-Freddari早期研究發現，皮質和海馬突觸聯系缺失的嚴重程度與AD的癡呆程度呈正相關[25]。Masliah等也發現，與AD臨床癥狀的嚴重性關系最密切的是新皮質和海馬中突觸的缺失，而不是斑塊負荷[26]。突觸聯系缺失在AD早期即可出現，以海馬的齒狀回分子層最嚴重[27]，而在海馬的其他區域和新皮質區程度較輕[28]。

3 運動對突觸可塑性的作用

神經可塑性改變是神經損傷后恢復的基礎。突觸是神經可塑性變化的敏感部位，運動作為一種條件刺激，可引起突觸形態結構和功能的重塑。

3.1 功能可塑性 電生理學研究發現，跑輪運動和跑臺運動都能增強海馬DG區的LTP[29-30]。4月齡Wistar大鼠連續跑臺運動7 d后，在體記錄海馬DG區的LTP顯著增強[31]。

運動對神經系統疾病的有益作用可能與突觸傳遞效能的增強有關。運動訓練使大腦中動脈缺血大鼠海馬CA3區突觸效應的習得性LTP形成速度明顯快于安靜對照組[32]。離體腦片電生理記錄發現，匹魯卡品所致的癲癇大鼠出現海馬CA1區遲發型LTP減弱，運動訓練可增強LTP[33]。馬強等發現，8周跑輪運動明顯減緩隨后21 d慢性束縛應激對大鼠海馬齒狀回LTP的抑制，認為長期體力運動對海馬有神經保護作用，可減緩慢性應激引起的損傷[34]。我們在先前的研究中也發現，長期規律的跑臺運動改善8月齡AD轉基因模型小鼠學習和記憶功能，同時伴有LTP增強[14]。

3.2 形態可塑性 突觸的形態結構對突觸功能狀態和神經信息傳遞有重要影響，是學習和記憶能力的結構基礎；促進突觸形態可塑性的發揮，對AD的學習和記憶能力的改善具有重要意義。關于運動對突觸形態可塑性影響的研究較少。大鼠進行8周游泳訓練后，其大腦皮質運動區V層的大椎體細胞的胞體、核仁、樹突棘密度均顯著高于安靜對照組，說明適宜運動對大腦皮質神經元的形態結構可能產生良好的影響，提高大腦對信息的處理能力[35]。關于運動影響突觸形態可塑性的研究多集中于腦缺血康復治療的實驗研究中。Briones等發現，腦缺血損傷大鼠經過運動訓練后，不僅增加海馬齒狀回的神經發生[36]，同時促進齒狀回突觸形態可塑性的改變，表現為突觸密度增加、多樣性突觸出現以及穿孔突觸數量增加等[37-38]。右側大腦中動脈缺血梗死模型大鼠進行多種方式運動訓練，5周后透射電鏡觀察健側大腦感覺運動皮質和海馬CA3區突觸結構發生可塑性變化，突觸界面曲率、突觸后致密物厚度和穿孔突觸數量明顯增加，改善了腦缺血大鼠學習和記憶功能[39]。

4 小結

突觸的病理性重構是AD學習和記憶能力下降的病理基礎之一；運動作為中樞神經系統最有效的刺激形式，對突觸結構和功能的重組具有重要作用。采用不同運動方式、運動強度及運動開始干預的時間節點，研究運動對AD的防治效果以及運動防治AD的細胞機制具有重要意義。

運動對AD的干預是一個多機制的復雜過程，需要從行為學、電生理學、神經病理學、分子生物學等多個角度全面、深入地闡釋運動防治AD的細胞和分子機制，為AD治療的臨床實踐提供理論基礎。

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