3246例藥物性肝損害回顧分析及經濟學評價

岳曉紅 黃荊南 杜書章 馬曉華 湯姝 陳曉麗 高麗 張瑞 張曉堅

3246例藥物性肝損害回顧分析及經濟學評價

岳曉紅 黃荊南 杜書章 馬曉華 湯姝 陳曉麗 高麗 張瑞 張曉堅

目的分析藥物性肝損害及其治療成本，為指導臨床合理用藥，減少醫藥費用的支出提供科學依據。方法采用回顧性分析方法，對3246例因藥物性肝損害報告造成的直接成本和間接成本進行分析。結果致3246例藥品藥物性肝損害病例中，主要為抗結核藥(27.08%)，其次為中成藥(19.31%)。3246例DILI患者的直接成本損失254616.24元，間接成本損失為6049476.82元。結論通過對藥物性肝損害的研究及成本分析，揭示其給患者和社會帶來了沉重的經濟負擔，迫切需要加強DILI的監測工作，以減輕社會和患者的DILI成本負擔。

藥物性肝損害;直接成本;間接成本;分析;評價

藥物性肝損害(Drug induced liver injury，DILI)是指藥物在治療過程中，由于藥物或其代謝產物引起的肝細胞毒性損害或肝臟對藥物及代謝產物的過敏反應所致的疾病，也稱為藥物性肝炎［1］。DILI不僅延長了患者住院時間，增加了患者治療費用，而且還增加了藥源性疾病的社會預防和控制難度。國內對DILI造成的社會成本損失的研究很少。本文通過文獻檢索，對DILI進行系統分析并進行經濟學評價，以期能為政府提供科學的依據，使有限的醫藥衛生資源的配置達到效用最大化。

1 資料與方法

1.1 資料來源 利用中國期刊全文數據庫(CNKI)、萬方數據庫。以“藥物性肝損害”、“肝功能異常”、“氨基轉移酶”升高為主題詞和關鍵詞，檢索1994年1月至2009年12月藥物致肝損害的相關文獻，入選文獻共187篇，共計3246例。

1.2 入選標準 藥物性肝損害的診斷標準［2］:①發病前有明確的服藥史;②用藥后肝功能檢查丙氨酸氨基轉移酶(ALT)或膽紅素(BIL)單項升高，而其中有一項超過正常上限的2倍;③排除甲、乙、丙、丁、戊型肝炎，EB病毒性肝炎，酒精性肝炎、脂肪肝等;④排除心功能不全或其他原因所致肝功能損害;⑤原有病毒性肝病史或肝炎病毒血清學標志陽性者，用藥前無癥狀且肝功能正常。剔除數據不全、不符合要求的文獻。

1.3 直接成本 藥物性肝損害的直接成本可認為是患者發生藥物性肝損害時發生的費用，分為非醫療成本和醫療成本兩部分。直接非醫療成本是指與提供醫療服務項目有關，但不是用于患者治療的成本，如必須增加的食宿費、營養費、路費等，可用直接消耗的數量和單價計算;直接醫療成本是指直接與藥物治療有關的固定及可變成本，如護理人員在靜脈給藥過程中消耗的時間折算成工資的成本，一次性注射器或輸液等低值易耗物品的消耗，甚至整個住院期間的床位費、診療費、化驗費、藥費等［3］。

1.4 間接成本 藥物性肝損害的間接成本測算應從全社會角度考慮，包括由疾病造成的間接醫療成本和間接非醫療成本。利用人力資本法對藥物性肝損害治療中間接費用進行計算(參考2009年鄭州市國民經濟和社會發展統計公報，2009年鄭州市年人均GDP44000.00元)，從研究可行性出發，只計算誤工損失。具體測算如下:住院治療誤工成本=住院天數×年人均GDP/365;住院陪護誤工成本=陪護天數(即兒童住院天數)×年人均GDP/365(只計算兒童患者的陪護1人次);門診誤工成本=因藥物性肝損害門診人次年人均GDP/730(一次門診計0.5個工作日損失)。

1.5 隱性成本 隱性成本指患者因病遭受的痛苦、悲傷、抑郁等難以用貨幣確切計量的成本。此類成本可來自疾病本身，也可來自治療該疾病的衛生服務，如藥物副作用造成的痛苦、抑郁等。目前在藥物經濟學研究中，隱性成本通常被忽略，僅在治療方案的決策中加以考慮［3］。

1.6 統計學方法 將所有數據導入Excel，進行數據統計和分析。

2 結果

2.1 發生藥物性肝損害患者性別、年齡分布 3246例藥物性肝損害的患者中，男性占49.87%，女性占50.13%，差異無統計學意義(P＞0.5)。發生藥物性肝損害患者年齡分布見表1。

表13246例藥物性肝損害患者年齡分布(例，%)

2.2 引發藥物性肝損害的給藥途徑分布 3246例藥物性肝損害的患者中，口服給藥最多，有2398例(占73.88%)，靜脈給藥其次，有544例(占16.75%)。引發藥物性肝損害的給藥途徑分布見表2。

表2 3246例藥物性肝損害患者的給藥途徑分布(例)

2.3 肝損害發生時間 注射液發病時間最短為用藥后1.5 h［4］，最長時間2周［5］。口服制劑發病時間在服藥后2周 ～3個月內多見，最短2 h［6］，最長8年［7］。其潛伏期多集中在 2～4周，占33.78%。

2.4 引發藥物性肝損害的藥物種類、例數、構成比 詳見表3。

表3 3246例藥物性肝損害使用藥物的種類、例數、構成比(例，%)

2.5 藥物性肝損害患者的實驗室檢查 3246例藥物性肝損害患者的實驗室檢查結果見表4。

表4 藥物性肝損害患者的肝功能指標

2.6 藥物性肝損害轉歸 患者停用可疑藥物，癥狀自行緩解348例，占10.72%;經過保肝退黃治療，治愈1598例，占49.23%;好轉652例，占20.09%;治療無效或病情加重141例，占4.34%;死亡69例，占2.13%;未治愈自動出院或文獻記載不明確438例，占13.49%。

2.7 藥物性肝損害的損失成本 肖永紅［8］等采用文獻檢索與現場病例調查等方法，對抗菌藥物所致急性肝損害和慢性肝損害等不良反應進行研究，結果表明，用于不良反應的處置費用(不包括手術費)為:165例急性肝損害總費用8402.29元，28例慢性肝損害總費用6736.93元，平均住院日15.46d。由此計算每例藥物性肝損害的處置費用平均為78.44元。處置藥物性肝損害需支付的成本包括直接成本(費用)、間接成本和隱形成本。其中直接成本和間接成本依照本文方法計算，而隱形成本難于用貨幣確切計算，本文并未涉及。經計算3246例 DILI患者的直接成本損失254616.24元，間接成本損失為6049476.82元。

3 討論

藥物性肝損害的發生機制包括:①藥物及其代謝產物的直接毒性作用。進入體內的藥物通過P450酶系經過氧化還原水解等第一相反應，轉化為水溶性強的代謝產物易于排出體外。在生物轉化的過程中由于酶活性的改變，產生過多的毒性代謝產物如親電子基、自由基、氧自由基等，可與細胞大分子如蛋白質、脂質、核酸等相互作用，導致蛋白質結構破壞、失活、脂質過氧化，DNA損傷及氧化應激等。此外，這些活性代謝產物還可能破壞離子梯度，使鈣離子轉運障礙，細胞內鈣離子潴留;還可損傷線粒體蛋白，抑制ATP合成，引起肝細胞脂肪變性等。這些細胞損害作用最終可導致肝細胞的壞死、凋亡，藥物性肝病甚至是肝衰竭［9］。②藥物介導的過敏性肝炎。藥物或者藥物的活性代謝產物，與內源性蛋白質共價結合形成免疫復合物，從而引起機體的細胞免疫或體液免疫［10］。特點是具有不可預測性和免疫異常的指征。③與膽汁淤積有關。藥物干擾膽汁酸的攝取，干擾膽汁酸的肝內轉運，干擾毛細膽管的膽汁分泌，干擾毛細膽管的骨架結構。常見的引起膽汁淤積型肝炎的藥物有皮質類固醇、避孕藥、氟脫氧尿嘧啶核苷等。

統計發現，藥物性肝損害發生的患者無性別差異。而年齡分布不均勻，年齡＜20歲的只有4.11%，說明藥物性肝損害的發生一方面與藥物的毒性有關，另一方面與特異體質即個體的易感性有關。隨著年齡的增加，肝臟的生理及代謝狀態發生變化，機體的代償適應能力下降，對藥物的耐受性減低，易發生藥物的體內潴留引起肝毒性作用。

從給藥途徑可看出，口服用藥易引發藥物性肝損害，達73.88%。可能與患者依從性較差有關。用藥超劑量、長時間用藥和同時應用多種肝臟毒性藥物都易引起肝損害，提示患者服藥期間加強血藥濃度監測。

由表3顯示，易引發藥物性肝損害的藥物中，排在前5位的藥物種類分別是:抗結核藥(27.08%)、中成藥(19.31%)、抗感染藥(12.29%)、解熱鎮痛藥(10.63%)、中草藥(8.38%)。提示抗結核藥在使用中應積極加強監測，這類藥本身或其代謝產物對肝細胞有直接、間接的毒性，另一方面，抗結核藥的聯合使用也加重了肝毒性反應。中成藥和中草藥引起藥物性肝損害需要高度重視，這與傳統認為中藥安全相悖。中藥化學成分復雜，其有效性和安全性常基于經驗，更缺乏臨床對照試驗和藥理學研究，因此，中藥應用的安全性規范和管理監控的加強迫在眉睫。抗感染藥致藥物性肝損害有逐年增加的態勢，這與此類藥品在國內廣泛使用有關，據報道，我國醫院抗菌藥物使用率平均為67% ～82%［11］。已引起民眾重視，遏制抗感染藥物的濫用是當務之急。解熱鎮痛藥多數為OTC藥物，其藥物性肝損害已造成嚴重后果，人們在自用藥時，迫切需要藥師和醫師有效的宣傳指導。藥物性肝損害易發時間為2-4周，提示患者此時間段應加強監測。藥物經濟學(Pharmacoeconomics，PE)是以衛生經濟學為基礎發展起來的一門新型邊緣學科，為臨床合理用藥和制定最佳疾病防治措施提供科學依據，使用藥標準由過去簡單的安全、有效，轉變為安全、有效、經濟，使有限的衛生資源發揮出最大的經濟效益［12］。

2009年全國藥品不良反應監測網絡共收到《藥品不良反應/事件報告表》638996份。據中國醫藥報報道，藥物性肝損害事件占10%-15%，且還在以每年5%的速度上升。由此推算2009年藥物性肝損害事件造成的直接成本損失為501228.46-7518426.93元，間接成本損失為11908783.01-178631745.15元。由于我國不良反應報告系統不盡完善，對藥物性肝損害事件進行藥物治療的病例大于本研究，由此估計其可能造成的藥品治療成本可達數千萬元，導致藥物性肝損害事件治療成本可達數億元。

本文結合藥物性肝損害分析工作開展藥物經濟學評價的探索，試圖提示對藥物不良反應的經濟學研究的重要性。通過研究可以掌握藥品不良反應的發生率及特點，了解為此所付出的經濟成本，使醫藥衛生人員及時了解有關不良反應的發生情況與危害性，加強對ADR的警覺性，并在用藥全過程中采取必要的預防措施，減少ADR的重復發生例數，使發生癥狀減至最輕，從而減少經費支出，并為上級衛生行政管理部門制定決策提供科學參考依據。作為管理決策人員，從藥物經濟學角度開展ADR評價工作，減少ADR發生例數，可以明顯減少患者的住院天數，減少醫藥費用的消耗，避免不必要的糾紛，最終達到保障人民用藥安全、維護人民身體健康的目的。

［1］ 李玨，劉立新.藥物性肝損害發生機制與診治進展.山西醫科大學學報，2007，38(7):656-659.

［2］ 杜建霞，沈玲.170例藥物性肝損害的臨床分析.中國藥房，2008，19(2):138-139.

［3］ 劉潔，顧海.藥品不良反應成本測算研究.衛生經濟研究，2007(2):18-19.

［4］ 張強，區靜，謝景文.靜滴黃芪注射液致肝及腎功能損害1例華西藥學雜志，2001，16(2):127.

［5］ 胡文鳳，李淑敏，閻麗霞.靜滴復方丹參注射液出現肝損害1例.中國新藥與臨床雜志，2001，20(2):154.

［6］ 趙蕾，葉元林.逍遙丸引起藥物性肝損害1例.時珍國醫國藥，2000，11(4):350.

［7］ 李乃國，張傳楣，他巴唑致嚴重肝臟損害1例.臨床肝膽病雜志，2007，23(3):237.

［8］ 肖永紅，侯芳，王進等.抗菌藥物不良反應的社會與經濟后果調查.中國衛生經濟，2010，29(5):94-96.

［9］ Micbael P.Cynthia Ju.Mechanisms of drug-induced liver injury.AAPSJ.2006，8(1):48-54.

［10］ Castell JV，Castell M.Allergic hepatitis induced by drugs.Curr Opin Allergy Clin Immunol.2006，6(4):258-265.

［11］ 林陽，陳燕.圍手術期抗菌藥物預防性應用的調查.藥物不良反應雜志，2006，8(3):181.

［12］ 閻小青.藥物經濟學研究概述.天津藥學，2009，21(6):49-51.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2012.11.067

450052 鄭州大學第一附屬醫院(岳曉紅 杜書章馬曉華 湯姝 陳曉麗 高麗 張瑞 張曉堅);河南省濮陽市油田總醫院(黃荊南)