臨床藥師對1例病毒性腦炎伴血小板減少患者的個體化藥學監護

楊李華，段金菊（1.晉城市人民醫院藥劑科，山西晉城048000；.山西醫科大學第二附屬醫院藥劑科，太原030001）

病毒性腦炎是常見的中樞神經系統感染性疾病，為病毒進入神經系統及相關組織引起的炎癥或非炎癥性改變。常見的病毒有單純皰疹病毒、水痘-帶狀皰疹病毒等。病毒進入中樞神經系統可引起急性腦炎和（或）腦炎綜合征，也可形成潛伏狀態和持續感染狀態，造成復發性和慢性感染。治療原則為早期應用抗病毒藥物和對癥支持治療。若治療不及時、不充分，病情嚴重則預后不良，死亡率可高達60%～80%，約10%患者可遺留不同程度的癱瘓、智力下降等后遺癥。對于病毒性腦炎合并血小板減少的特殊患者，合理選擇個體化的藥物，對患者的治療效果和預后將起到至關重要的作用。作為一名臨床藥師，通過工作中記錄的1份典型帶狀皰疹病毒性腦炎患者的藥歷，淺談幾點關于對此特殊患者藥學監護中的一些藥學知識應用和體會。

1 病例資料

某患者，男性，47歲，主因“發熱頭痛2 d，伴惡心、嘔吐1 d”入院。此次發病以發熱頭痛為首發癥狀，體溫波動于37.5～38.5℃，持續不降，頭痛為針扎樣持續不緩解，后出現左下肢帶狀分布的簇集狀皰疹，伴疼痛感，繼而出現頭暈、惡心、嘔吐，嘔吐物為胃內容物，首次嘔吐呈噴射狀，惡心持續不緩解。進一步檢查，心肺無異常，脾大，位于肋下6 cm，質硬。8年前曾患病毒性腦炎，治愈后未遺留后遺癥。6年前發現脾大，多次就診未查明原因。近幾年血小板計數在（80～110）×109·L－1左右（正常值（100～300）×109·L－1），無不適體征，未查明原因。既往無高血壓、糖尿病等病史。對磺胺類藥過敏。吸煙32年，每天20支，偶爾飲酒。腦脊液：顏色澄清透明，壓力增高為265 mmH2O，蛋白含量輕度增高為0.67 g·L－1，淋巴細胞明顯增多90%，白細胞110×106·L－1，糖和氯化物含量正常。腦電圖：未見明顯慢活動，輕度異常范圍腦電圖。血常規：血小板85.1×109·L－1。診斷為：病毒性腦炎，帶狀皰疹。

2 藥學監護

2.1 抗病毒治療

2.1.1 藥物選擇?；颊叽_診為病毒性腦炎，同時明確有帶狀皰疹感染，首選抗病毒藥治療。醫師初始治療方案為更昔洛韋注射液0.5 g，溶媒5%葡萄糖注射液250 mL，加用2 U胰島素，q12h靜脈滴注，同時20%甘露醇注射液250 mL，q8h，靜脈滴注，降顱壓。

醫師選擇更昔洛韋的依據主要為人民衛生出版社出版的《神經病學》第六版：更昔洛韋抗單純皰疹病毒（HSV）的療效是阿昔洛韋的25～100倍，毒性更低。臨床藥師也查閱了大量的參考資料，2005年版《臨床用藥須知》和第5版《藥理學》認為更昔洛韋主要為抗巨細胞病毒，特別是合并免疫力低下的感染；第16版《新編藥物學》指出：更昔洛韋適用于巨細胞病毒感染的治療和預防，也可試用于HSV感染。不良反應方面，更昔洛韋靜脈給藥最常見的不良反應為血液學毒性，包括中性粒細胞減少癥和血小板減少癥[1]。有臨床分析183例更昔洛韋的不良反應中，骨髓抑制的血液損害有87例，臨床表現為白細胞、血小板和血紅蛋白的下降，達47.54%接近一半[2，3]。該患者血小板偏低，并且動物實驗中更昔洛韋有致畸、致癌的作用。與之相比較，阿昔洛韋的不良反應主要是腎臟毒性作用，因主要經腎臟代謝，輸注過快可導致腎小管內藥物結晶沉積，引起腎功能損害。此不良反應可通過控制配置的濃度、輸液滴速和用藥期間囑患者多喝水等有效預防。阿昔洛韋臨床應用并未發現血細胞減少、骨髓抑制等不良反應報道。

患者左下肢同時伴有帶狀皰疹，體征表現符合帶狀皰疹型腦炎。而且，患者近幾年多次檢查血小板計數在正常值的低限或略低于正常值，無論從有效性還是安全性上，該患者的抗病毒藥治療方案都不算最佳。同時也不能忽視用藥的經濟性。臨床藥師將所有參考資料進行總結與醫師一起討論，并建議抗病毒藥應選擇阿昔洛韋，每次5～10 mg·kg－1，q8h。醫師欣然接受了臨床藥師的建議，并對抗病毒感染的藥物治療有了全新的了解?？共《局委煼桨赣诘?天改為：阿昔洛韋0.25 g，溶媒5%葡萄糖注射液250 mL，加用2 U胰島素，q8h，靜脈滴注。

2.1.2 溶媒的選擇。醫師選擇阿昔洛韋的初始溶媒為5%葡萄糖注射液250 mL，而阿昔洛韋易溶于中性或堿性溶液，溶媒宜選用生理鹽水[4]，控制濃度＜7 g·L－1。但臨床藥師并沒有馬上對溶媒的選擇進行干預，經分析患者入院時已未進食2 d，惡心、嘔吐癥狀未完全緩解，雖可少量進食仍需要營養支持，溶媒選用葡萄糖注射液屬合理用藥。患者血糖化驗未出結果，不能排除糖尿病可能，且急性應激患者機體處理血糖水平下降，加用2 U胰島素對抗葡萄糖（比例為每5 g葡萄糖對沖1 U胰島素）也屬合理用藥。

抗病毒治療4 d后，患者頭痛癥狀基本緩解，體溫接近正常，可正常進食，化驗結果排除糖尿病，藥師在合適時機再次向醫師建議阿昔洛韋的溶媒問題，并說明理由。醫師采納，將阿昔洛韋的溶媒改換為0.9%氯化鈉注射液250 mL。臨床藥師又與護士交流輸注阿昔洛韋時應緩慢，不得少于1 h；與患者交代用藥期間增加飲水量，如有不良反應及時與醫護人員溝通；同時關注患者腎功能，及早發現不良反應，將藥物的治療作用發揮到最大效能。

2.1.3 臨床藥師參與減輕患者的經濟負擔。由于患者8年前患過病毒性腦炎，此次再次患病毒性腦炎，并且左下肢帶狀皰疹較嚴重，因此，該患者的抗病毒治療療程相對較長。靜脈輸液3周，之后改為口服序貫治療1周，阿昔洛韋片0.4 g（4片）/次，tid。抗病毒療程結束后患者病毒性腦炎完全治愈，左下肢的帶狀皰疹也完全結痂，并慢慢消退，但仍有帶狀皰疹后遺神經疼痛。患者在使用阿昔洛韋治療期間，血小板計數沒有降低，肝、腎功能正常，由此可見該治療方案從有效性上治療成功。從經濟方面，0.25 g阿昔洛韋注射液每支3.53元，3周共計222.39元；阿昔洛韋片劑，每盒24片，6.3元，口服1周需4盒為25.2元，一共花費為247.59元。同樣療程換為更昔洛韋治療方案，更昔洛韋注射液0.5 g，bid，每支0.25 g，17元，3周花費1428元；更昔洛韋膠囊，1.0 g（4粒）/次，tid，每盒36粒，245元，口服1周需3盒為共735元，該方案共花費2163元。2種治療方案相差1915.41元。

2.2 緩解疼痛治療

2.2.1 鎮痛藥治療方案的制訂。由于患者入院時頭痛劇烈、惡心、嘔吐、高顱內壓，帶狀皰疹引起的皮損雖有疼痛，但在頭痛等主要癥狀明顯時并未引起重視。當患者頭痛、惡心癥狀緩解后，左下肢皰疹引起的電擊樣神經疼痛成為影響患者正常生活休息的一大難題。此類疼痛周期長，出疹前、出疹中和出疹后均有疼痛，疼痛期銜接無間期，疼痛以劇烈難以忍受為特點，皮膚外用對癥治療的抗病毒膏劑不能緩解。此患者疼痛典型，普通解熱鎮痛藥對乙酰氨基酚等非甾體抗炎藥（NSAIDs）不能緩解，隨著患者顱內感染逐步得到控制，帶狀皰疹引起的疼痛成了重要的臨床癥狀。醫師對于此患者鎮痛藥物的選擇出現疑問，向臨床藥師咨詢。

臨床藥師分析，患者已對NSAIDs類藥物產生耐受，即使加大劑量止痛效果也不明顯，所以NSAIDs類藥物不再選用。另一類神經鎮痛藥為卡馬西平和加巴噴丁，其中卡馬西平的鎮痛效果更好。但是，由于卡馬西平有可能引起粒細胞減少、骨髓抑制的不良反應[5]，而加巴噴丁罕有粒細胞減少的不良反應，沒有發現有對骨髓抑制的報道。綜合考慮，臨床藥師建議可以選用加巴噴丁作為該患者的鎮痛藥。臨床醫師采納了藥師建議，加巴噴丁膠囊0.1 g，tid，配合理療。

2.2.2 臨床藥師對患者的疼痛教育。藥師在藥學查房時發現，患者并未服用醫師開具的加巴噴丁止疼藥。經交流了解患者對用藥有顧慮，認為自己血小板較低，怕藥物影響，所以強忍疼痛，以至于影響睡眠，難以入睡或常常疼醒，血壓于疼痛后收縮壓最高升至從未有過的150 mmHg（患者無高血壓病史，入院后血壓波動在150～110/90～65 mmHg），精神處于緊張狀態。藥師耐心與患者交流，說明緩解疼痛可消除疼痛引起的精神、肌肉緊張，有利于患者良好的休息睡眠，有助于機體整體的恢復。向患者說明醫師選用藥物時，藥師參與分析了藥物不良反應與患者個人具體情況的利弊關系，選用了對其有益的治療藥物，打消了患者的顧慮。

患者聽從藥師的建議后，入院第6天開始遵醫囑服用止疼藥物，疼痛有所緩解，但效果仍不滿意。醫師也因擔心藥物的不良反應不敢再加大劑量，詢問藥師有無更強的鎮痛藥。臨床藥師解釋，更強的鎮痛藥為嗎啡類鎮痛藥，并且帶狀皰疹疼痛可以用嗎啡類藥鎮痛，但是該患者顱內壓高，由于嗎啡抑制呼吸，使體內CO2蓄積，致腦血管擴張而顱內壓會進一步增高，這類藥物該患者屬于禁用。

2.2.3 鎮痛方案的修改。入院第9天，就帶狀皰疹疼痛問題請皮膚科醫師會診，建議聯合復方甘草酸苷注射液，40 mL/次，qd。該方案執行第2天，患者疼痛就緩解，連續使用6 d后，疼痛明顯好轉，同時，極大地緩解了患者因疼痛引起的焦慮、抑郁、煩躁等不良情緒，提高了患者睡眠質量，促進了患者的康復。

臨床藥師進一步查閱文獻發現，甘草酸苷是復方甘草酸苷的主要成分，是從藥用植物甘草根莖中提取的一種有效活性成分，具有高甜度、低熱量、安全無毒的特點，并具有抗病毒、抗過敏、抗炎等作用；不但可抑制水痘-帶狀皰疹病毒的增殖，而且可直接滅活帶狀皰疹。此外，病毒感染細胞后加甘草酸苷可抑制病毒從感染細胞向未感染細胞擴散，其抗帶狀皰疹活性是通過抑制病毒顆粒穿入脫殼或釋放而實現[6]。甘草酸苷的抗病毒作用除了對病毒粒子的直接作用外，與其誘生干擾素、增強自然殺傷細胞活性也有一定關系。因此，有學者研究，復方甘草酸苷聯合阿昔洛韋治療帶狀皰疹，在止痛、止皰、結痂時間、患者癥狀、體征及疼痛VAS（視覺模擬評分）值的改善方面治療組優于對照組[6，7]。

2.3 抗菌藥物選用

患者入院時體溫高，38.5℃，未做腰椎穿刺檢查腦脊液，不能排除細菌感染的可能。醫師考慮腦屬重要臟器感染，想選擇一種抗菌藥物可同時覆蓋革蘭陽性菌和陰性菌，又易通過血腦屏障且對中樞系統感染有特異性。

經分析，患者有磺胺類藥過敏史，藥師排除磺胺類藥。雖然顱內感染首選透過血腦屏障較好的頭孢曲松，但本院細菌室近期抗菌藥耐藥報告頭孢曲松耐藥率高，結合院內用藥情況，建議醫師選用第3代頭孢菌素頭孢他啶。頭孢他啶對革蘭陽性菌的作用與第1代頭孢菌素近似，對革蘭陰性菌的作用突出，對腦膜炎球菌有良好抗菌作用，尤其對銅綠假單胞菌的作用強、耐藥率低，臨床可用于中樞部位感染[8]，腦膜炎癥時可透過血-腦屏障，腦脊液內藥物濃度可達最小抑菌濃度（MIC）。醫師采納建議，選用頭孢他啶治療。根據已經與醫師溝通過的藥動學和藥效學（PK/PD）理論，藥師建議醫師用藥次頻率為q8h，醫師采納。用藥醫囑為：頭孢他啶1 g，溶媒0.9%氯化鈉注射液100 mL，q8h。入院后第2日腦脊液檢查回報白細胞110×106·L－1，支持此患者應用抗菌藥物?；颊哂盟幒篌w溫逐日下降，依次為38.5、37.5、37、36.8、36.5 ℃，于第6天完全降至正常36.3℃，平穩無波動。醫師診斷，患者各種體征、化驗結果和治療時的轉歸均支持患者主要為帶狀皰疹病毒性腦炎。藥學查房時，藥師發現醫師醫囑未停用頭孢他啶，與醫師溝通，提醒可以停用抗菌藥物，醫師采納。

2.4 泮托拉唑的使用

患者急性起病，入院時不能行走、頭痛劇烈、惡心嘔吐，醫師為預防急性胃黏膜病變，當日給患者用泮托拉唑，40 mg，qd，靜脈滴注。入院第4天，患者頭痛、惡心好轉，不再嘔吐，進食已基本正常，藥師認為可以停用泮托拉唑，偶爾出現腸胃不適時可以肌注甲氧氯普胺，醫師未予采納。

3 d后，在藥師與醫師交流另1例重癥患者抗菌藥物選擇時，藥師在合適時機提出，如果長期預防性應用質子泵抑制劑，抑制正常胃酸量，不僅使患者食欲降低，還有可能使胃酸殺滅口腔進入的細菌功能減弱，降低人體自然抑菌殺菌的功能，使胃腸道正常菌群的平衡破壞，對機體防御力低于健康人的患者來說，反而是弊大于利。醫師表示未曾考慮這方面影響，對藥師的建議比較贊同，認為藥師從藥學角度看到新的關注點。藥師此時再次提出所監護患者的泮托拉唑應用時間過長，醫師欣然采納建議，停用泮托拉唑。

3 討論

在對患者進行臨床藥學監護時，臨床藥師應充分重視患者個體化的特點。對此例患者要時刻考慮患者血小板減少的特殊情況及用藥不良反應史（對磺胺類藥過敏），發揮藥師對藥物了解的專業特長，將藥學知識融入患者個體的治療方案中（對此患者避免使用對血液系統有影響的藥物），盡量為每一位患者提供量體裁衣的藥物治療方案。

在與臨床醫師的交流中，臨床藥師應充分尊重醫師的治療方案，注意提供藥學建議時的方式、方法，逐步開拓除抗生素選用外的臨床藥學監護領域。加強臨床藥師與醫師的緊密合作和積極交流，以合理用藥為中心從多方面、多環節展開，靈活運用語言等交流技術，在臨床中充分發揮藥學專業特長。

在此次藥學監護中，體現出臨床藥師需要臨床經驗積累的問題。如在疼痛治療的用藥方案中，臨床藥師僅僅考慮了治療疼痛癥狀藥物的應用，而臨床經驗豐富的醫師從患者的病因著手，從患者整體的角度考慮了對疼痛治療方案的改進，加用同時具有抗病毒、抗過敏、抗炎等作用的復方甘草酸苷，很值得臨床藥師借鑒和學習。這種臨床經驗的積累，需要臨床藥師在臨床深入實踐，切實參與患者治療方案的制訂與改動，虛心向臨床醫師學習，不斷豐富自己的臨床經驗，真正融入臨床。

目前，隨著醫療改革的深入進行，安全、合理、經濟用藥得到了全社會的關注。我國臨床藥師尚在起步階段，“臨床藥師的工作怎么開展？怎么開展好臨床藥學監護？”是目前需要探索的問題。作為一名臨床藥師，通過對此病例的藥學監護，在臨床實踐中發現并干預了不夠安全、合理、經濟的用藥，在與患者的溝通中加強了患者的用藥依從性，增強了患者戰勝疾病的信心，對患者的早日康復起到了作用。通過親身實踐，增強了用藥學知識服務患者的信心，同時認識到做一名合格的臨床藥師還需要不斷積累臨床經驗，提高自身專業能力，努力完善臨床藥學服務。

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