臨床藥師對1例顱腦外傷并發癲癇患者的用藥分析

林玉仙，熊建華，周曙華，陳媛媛（溫州市第三人民醫院藥劑科，浙江溫州 325000）

外傷后癲癇是顱腦外傷后嚴重并發癥之一，可危及生命，需及時診斷救治。據國外文獻報道，外傷后癲癇根據受傷后的時間、年齡、嚴重程度不同，其發生率為4.4%～53.0%[1]，嚴重威脅著人類的健康和生命。當前，外傷后癲癇已引起醫學界高度關注，臨床上針對該疾病主要采取藥物治療。筆者對我院1例顱腦外傷并發癲癇的病例用藥進行分析，旨在為臨床醫師對癲癇患者合理用藥提供參考。

1 病例摘要

患者，男性，58歲，因“摔倒致頭部受傷神志不清7 h”于2010年11月20日入院。否認既往有高血壓、糖尿病、肺結核、肝炎等病史。查體：血壓（BP）220/113 mmHg（1 mmHg＝133.322 Pa），脈搏（P）101次/min，自主呼吸稍差，氣管插管給氧下氧飽和度基本正常，神志昏迷，格拉斯哥昏迷評分（GCS）計5分，兩側眼球固定，左側瞳孔直徑約4 mm，右側瞳孔直徑5 mm，對光反射均消失，頸抗，四肢未見明顯自主活動，兩側病理征未引出，心肺聽診（－），腹軟。輔助檢查：頭顱CT示右側額顳頂枕部硬膜下血腫；右側額顳葉腦內血腫；蛛網膜下腔出血；頭皮血腫。初步診斷：閉合性顱腦損傷（特重型）；右側額顳頂枕部硬膜下血腫；右側額顳葉腦內血腫；蛛網膜下腔出血；頭皮血腫。行“開顱血腫清除+去骨板減壓術”，并予以抗感染和抗癲癇藥等對癥治療。

2 病程進展及用藥情況

患者于2010年11月20日急診在全身麻醉下行“右額顳頂開顱血腫清除+去骨板減壓術”，手術順利，轉入重癥監護室，昏迷狀態。術后予抗菌藥抗感染及護腦、脫水、抑酸、醒腦治療。頭孢硫脒鈉2.0 g，q8h，靜脈滴注抗炎治療；尼莫地平片60 mg，tid，鼻飼改善腦血管痙攣。實驗室結果：白細胞計數（WBC）13.6×109·L－1，中性粒細胞百分率（N%）：91.4%，淋巴細胞百分比（LY%）：5.7%，血紅蛋白（Hbg）111 g·L－1，總膽紅素（TB）30.6 μmol·L－1，丙氨酸氨基轉移酶（ALT）30 U·L－1，天冬酸氨基轉移酶（AST）52 U·L－1。

2010年11年22 日，轉入腦外科，繼續護腦、脫水、抑酸、醒腦治療，復查血常規白細胞及中性粒細胞絕對值升高，實驗室檢查：WBC 10.7×109·L－1，N%72.5%，LY%18.3%，Hbg 79 g·L－1，ALT 37 U·L－1，AST 111 U·L－1。患者下頜出現抽搐現象，持續約1 min左右。予丙戊酸鈉400 mg，q8h，微泵維持，癲癇癥狀好轉；同時，停頭孢硫脒靜脈滴注，予頭孢替唑鈉2.0 g，bid，左氧氟沙星氯化鈉0.2 g，bid，靜脈滴注。

2010年11月26 日患者出現面部肌肉、左上下肢抽搐，牙關緊閉，呈陣發性。體溫38.2℃，咳嗽，咳痰。實驗室檢查：WBC 12.1×109·L－1，N%73.7%，LY%15.5%，Hbg 71 g·L－1，ALT 83 U·L－1，AST 113 U·L－1。痰培養示大腸埃希菌3+，藥敏結果示阿米卡星（－），美羅培南（－），亞胺培南（－），左氧氟沙星（－），超廣譜β-內酰胺酶（－），哌拉西林/他唑巴坦（－）。遂停頭孢替唑鈉，予比阿培南0.3 g，q8h，靜脈滴注加強抗炎治療，異丙托溴銨霧化吸入治療，丙戊酸鈉改為400 mg，q6h，靜脈泵入，苯巴比妥鈉0.1 g，q8h，肌肉注射。

2010年11月28 日，結合藥敏結果，臨床藥師建議，停用比阿培南，換用哌拉西林/他唑巴坦靜脈滴注抗感染治療。

2010年11月29 日患者無四肢抽搐，體溫38.4℃，咳嗽，咳痰。實驗室檢查：WBC 13.4×109·L－1，N%77.6%，LY%12.4%，Hbg 96 g·L－1，ALT 54 U·L－1，AST 68 U·L－1。痰細菌培養：大腸埃希菌1+。停用比阿培南，改哌拉西林/三唑巴坦鈉4.5 g，q8h，靜脈滴注，左氧氟沙星0.2 g，bid，靜脈滴注；同時停用苯巴比妥鈉。

2010年12月2 日患者體溫偏高，39.0℃，咳嗽，咳痰較前好轉。實驗室檢查：WBC 17.3×109·L－1，N%83.2%，LY%10.7%，Hbg 90 g·L－1，ALT 39 U·L－1，AST 48 U·L－1。改丙戊酸鈉400 mg，q8h，靜脈泵入。

2010年12月8 日患者有發熱，體溫38.0℃，咳嗽、咳痰較前明顯好轉。實驗室檢查：WBC 9.0×109·L－1，N%79.9%，LY%12.4%，Hbg 99 g·L－1，ALT 36 U·L－1，AST 29 U·L－1。痰培養均為正常菌群生長。改丙戊酸鈉注射劑400 mg，qd，靜脈泵入，丙戊酸鈉緩釋片500 mg，bid口服；停用左氧氟沙星氯化鈉及哌拉西林/三唑巴坦鈉。

繼續予單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉鹽、丹參酮ⅡA磺酸鈉護腦、醒腦，氨溴索促痰排出，丙戊酸鈉緩釋片口服預防癲癇，腸內營養液支持。同時行痰培養和復查血常規及生化。

3 用藥分析

3.1 抗癲癇用藥分析

據統計分析[2]，顱腦損傷后第1天是癲癇發作高風險期，約有1/3患者第1次發作發生在傷后1 h內；另外第1天是發作高風險期，約有1/3患者在第1天內稍晚時間發作。顱腦損傷后并發癲癇是在原發腦部損傷的基礎上可進一步損害腦組織病理及改變神經生化物質，需要及時有效控制發作狀態，若處理不佳，可導致永久性腦損害，甚至死亡。因此，首先必須予以抗癲癇藥控制癲癇持續狀態。住院期間，患者主要采用丙戊酸鈉控制癲癇癥狀。該藥最常見的不良反應為肝功能異常，用藥6個月，肝酶活性暫時性升高的比例高達40%，導致肝功能衰竭的發生率約占1/10000[3，4]。該患者每日最高劑量達2400 mg，治療初期未作血藥濃度監測，而是參照患者的病情調整用藥劑量，以致出現肝臟受損。因此，在治療期間，醫師需定期監測丙戊酸鈉血藥濃度，參照生理生化指標，調整用藥劑量，減少不良反應發生。

若單一抗癲癇藥長期使用后，不能控制癲癇發作，可聯合用藥。本例患者采用聯合抗癲癇的藥物有丙戊酸鈉與苯巴比妥。據馬丁代爾藥典記載[5]，苯巴比妥與抗癲癇藥合用發生最顯著的藥物相互作用是丙戊酸鹽，丙戊酸鹽可將血漿苯巴比妥濃度升高17%～48%，這主要是由于丙戊酸鹽可抑制苯巴比妥代謝，導致清除率降低。盡管2種抗癲癇藥合用后可增加抗癲癇效果，但也增加不良反應發生率。因此，針對本患者高劑量使用丙戊酸鈉，又聯合使用苯巴比妥藥，需要密切監測各自的血藥濃度，維持在治療范圍之內。

3.2 抗感染用藥分析

對于顱腦外傷后癲癇的患者，抗感染藥應用是顱腦外傷救治中的重要措施。患者入院開始先經驗性給予頭孢硫脒，待痰培養及藥敏結果后改換頭孢替唑鈉、左氧氟沙星氯化鈉，根據患者體溫高熱、感染加重，改換成比阿培南治療效果不佳，之后又換用哌拉西林/三唑巴坦鈉抗感染效果顯著。

3.2.1 碳青霉烯類藥。比阿培南為新型碳青霉烯類抗生素，對革蘭陽性、革蘭陰性的需氧和厭氧菌包括產生β-內酰胺酶的菌株，均具有廣譜殺菌活性。而碳青霉烯類屬于非典型β-內酰胺類抗生素。患者痰細菌培養“大腸埃希菌”，藥敏結果對超廣譜β-內酰胺酶、亞胺培南、美羅培南敏感。據研究顯示[6，7]，碳青霉烯類是所有被測抗微生物藥中對大腸埃希菌作用最強的抗生素。其中大腸埃希菌對亞胺培南、美羅培南和厄他培南等3種碳青霉烯類抗生素的耐藥率均小于1%，對頭孢哌酮/舒巴坦鈉和哌拉西林/他唑巴坦的耐藥率低于6%。因此，碳青霉烯類藥是治療大腸埃希菌的最佳藥物，β-內酰胺類+酶抑制劑復合物對大腸埃希菌也有較好的效果。

根據藥敏試驗結果可選擇碳青霉烯類藥，但是考慮到是癲癇患者，選用碳青霉烯類藥是不適宜的。主要原因是碳青霉烯類藥可致癲癇發作等神經毒性嚴重不良反應。由于碳青霉烯類阻止γ-氨基丁酸（GABA）與受體的結合，從而干擾GABA的神經抑制作用，改變神經突觸興奮性和抑制性的平衡，可導致癲癇發生的危險性增高[8～11]。由于患者術后以丙戊酸鈉預防癲癇發作，而比阿培南說明書中也明確提出比阿培南對正在服用丙戊酸鈉類藥的患者禁用（其主要原因為比阿培南可導致丙戊酸鈉血藥濃度降低，有可能使癲癇復發），因此，建議改用β-內酰胺酶抑制劑復合物抗感染如哌拉西林/他唑巴坦鈉等治療。此外，當有癲癇癥狀的患者需要碳青霉烯類藥抗感染治療時，可選擇其他抗癲癇藥，如卡馬西平，必要時可選擇苯巴比妥或地西泮注射液。

3.2.2 喹諾酮類藥。左氧氟沙星為喹諾酮類廣譜抗菌藥物，具有較強殺菌作用，對革蘭陽性、陰性菌都具有較好的抗菌活性，對多數腸桿科細菌有較強的抗菌活性。但是該品對大腸埃希菌效果較差。文獻報道[12]，近年來大腸埃希菌對左氧氟沙星的耐藥率已經大于50%。

此外，喹諾酮類藥可引起癲癇發作，其發生率為2/100萬[13]。其主要機制是喹諾酮類藥脂溶性較高，較易透過血腦屏障進入腦組織，可阻斷中樞神經系統抑制介質GABA和受體激動劑毒蠅醇的結合，使中樞神經系統興奮性增高，導致某些中樞神經系統反應和精神癥狀[14]，從而出現抽搐或者癲癇癥狀加重。國內文獻多次報道[15～18]，患者有肺部感染，既往無中樞神經系統疾病和癲癇病史，應用喹諾酮類藥抗感染后，出現癲癇癥狀，停藥后無再次發生。提示對于有癲癇病史的患者，均應謹慎使用喹諾酮類藥。

3.3 腦細胞保護用藥分析

為了改善顱腦創傷患者的預后、降低死亡率、減少致殘率，早期應用腦細胞保護藥，如納洛酮、神經節苷脂（GM1）、胞磷膽堿、尼莫地平、三磷酸腺苷（ATP）、維生素C、維生素E類等。納洛酮為阿片受體特異拮抗藥，易透過血腦屏障，能有效地從分子水平調節重型顱腦損傷患者的病理紊亂，減輕外傷性炎性反應，減輕腦缺血缺氧，調節神經遞質分泌，起保護神經元的作用，促進神經功能恢復；其療效好，不良反應少，能有效降低重型顱腦損傷病死率，減少并發癥發生[19]。此外，顱腦損傷后紅細胞外滲，溶解和含鐵血黃素沉積于神經纖維網，造成氧、羥自由基及過氧化氫的形成，進一步造成細胞膜的過氧化損傷，導致去極化[20]。這可造成神經細胞結構和功能上的損傷。而抗氧化劑如維生素C、維生素E等具有較強的抗氧化作用，能保護腦細胞。此外，維生素E與輔酶Q10聯合應用可防止丙戊酸鈉的代謝產物對肝臟的過氧化損傷[21]。因此，根據病情，建議臨床加用抗氧化劑維生素C、維生素E等輔助治療。

4 討論

通過仔細分析討論該病例，可知臨床藥師參與臨床藥學服務起到了一定的作用，具體表現在以下幾方面。一方面，協助醫師合理用藥：重視與醫師、護士、患者的交流，參與用藥建議，促進合理用藥并提供藥學信息服務。另一方面，實施重點藥物監控和評價：對重點抗生素實施動態監控，對在體內個體差異較大的藥物實現血藥濃度監測，改進醫師用藥行為。臨床藥師必須不斷更新自身的專業知識，并在臨床實踐中積累經驗，藥學服務工作才能更加完善。

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