新型抗高血壓藥阿利吉侖的心腎保護作用研究進展

方少華，林英鵬，覃嬋娟，胡敏（1.三峽大學第一臨床醫學院/宜昌市中心人民醫院，湖北宜昌443003；.宜昌市點軍區人民醫院，湖北宜昌 443004）

阿利吉侖（aliskiren）是由諾華公司開發的，一種口服有效的非肽類直接的腎素抑制劑（DRI），2007年3月7日美國食品與藥物管理局（FDA）批準其上市[1，2]。在單獨或聯合其他藥使用時可有效地降壓。當阿利吉侖每天口服1次150～300 mg時，可有效地降低和控制24 h的血壓，對于輕中度高血壓患者，其單獨使用1年的耐受性良好[3]。給藥劑量為150～300 mg·d－1時，其短期（1～3個月）的降壓作用明顯優于氫氯噻嗪（HCTZ）12.5～25 mg，而且其短期降壓作用不低于或明顯優于雷米普利5～10 mg·d－1，其降壓作用與氯沙坦100 mg·d－1、纈沙坦160～320 mg·d－1相似，但作用較厄貝沙坦每天給藥150 mg的降壓作用更好。當與HCTZ、雷米普利、氨氯地平、纈沙坦合用時，其降壓作用更顯著且耐受性更好[4]。

1 作用機制

阿利吉侖通過降低血漿腎素活性（PRA）而阻止血管緊張素原轉化為血管緊張素Ⅰ，影響有較強生物活性的血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）的生成，進而減少腎素-血管緊張素醛固酮系統（RAAS）中下游所有的有生物活性的內源性物質的生成[5]。阿利吉侖的臨床治療作用與血管緊張素受體拮抗藥（ARBs）和血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEIs）作用相關，但在增加血漿腎素活性（PRA）方面又有所不同：ARBs和ACEIs抑制AngⅡ后由于機體的負反饋調節機制會使血漿腎素水平和PRA增高，但阿利吉侖通過直接抑制腎素，降低PRA而發揮降壓作用[5，6]。

2 藥理作用

腎素的生理作用非常廣泛，關于其病理生理作用的研究仍在繼續[6]。雖然藥物導致的PRA的增高未與心血管系統意外風險的發生產生直接關系，但PRA水平與多種不同疾病和死亡（如冠狀動脈型心臟病以及心衰）有關，且PRA水平的增高與靶器官（腎臟）的損傷直接相關[7]。由于阿利吉侖可降低PRA，臨床前研究的數據表明，除降血壓作用外，由于對血管內皮細胞功能和動脈粥樣硬化的有利作用，阿利吉侖對心臟和腎臟具有良好的保護作用[8～10]。

2.1 對心臟的保護作用

左心室（LV）肥厚是末端器官心臟損害的一個重要標志，可增加心血管疾病的發病率以及死亡率。相對于其他抗高血壓藥，RAAS抑制劑可顯著地降低左心室重量。

Solomon[11]的一項研究中，465名體重指數超過25 kg·m－2伴心室壁肥厚的高血壓患者被隨機分為3組，每天分別給予1次阿利吉侖300 mg、氯沙坦100 mg以及將二者聯合使用。經過9個月的治療后，通過心血管磁共振成像對3組患者試驗前后LV質量的測定發現，阿利吉侖組、氯沙坦組和聯合用藥組左心室質量指數分別下降4.9、4.8、5.8 g·m－2（P＜0.0001）。這3組降血壓作用、安全性以及耐受性無明顯差異。阿利吉侖和氯沙坦阻止LV質量增加的作用相似，聯合用藥組減少LV質量的作用與氯沙坦單獨使用的效果無明顯差異（P＝0.52）。因此阿利吉侖在減輕左心室肥厚的高血壓患者心肌末端器官損害的作用與ARB的作用相似。

當長期使用ACEI時會導致腎素釋放負反饋抑制的缺失，進而會造成腎素釋放以及RAAS內相關物質代償性的升高，當這種代償性的升高超過ACEI的抑制作用時，ACEI也就喪失了其治療作用。而直接作用于腎素的藥物不會造成這種反饋性的升高。

McMurray等[12]的一項研究中，302名紐約心臟協會分級為Ⅱ～Ⅳ級、有高血壓病史或目前血壓偏高、腦利鈉肽（BNP）水平超過100 pg·mL－1、目前已接受β受體阻滯藥與ACEI（或ARB）聯合治療3個月的心衰患者被隨機地分為2組，在目前已經給予的藥物的基礎上，分別額外給予阿利吉侖150 mg·d－1和安慰劑的治療。經過9個月的試驗后，通過對比發現，阿利吉侖組BNP的降幅是安慰劑組的5倍，且N端BNP原和尿醛固酮水平的降幅較安慰劑組明顯偏大。而這些生化指標的改變與臨床上心衰患者可觀的治療結果以及死亡率的降低有直接的關聯。

2.2 對腎臟的保護作用

慢性腎病患者并發心血管疾病的概率很大，而心血管系統疾病是腎病患者這一人群死亡的一個主要因素。在眾多的危險因素中，高血壓和蛋白尿是引起腎功能損害的一個主要因素，如果二者不能得到有效的控制，則有可能最終發展成為腎衰和其他終末期腎病。在大多數腎病的早期，高血壓和蛋白尿二者可分別得到控制，但隨著病情的進行性發展，二者可加速腎功能的損害，因此降低血壓和減少蛋白尿是減緩腎病發展的必要措施。ACEI和ARB可有效地控制血壓和蛋白尿，由于RAAS通路的負反饋調節作用，PRA會升高，當PRA升高時，雖然可控制血壓和蛋白尿，但較高濃度的腎素水平會造成終末端器官的損害。而作為一種新型的具有抗蛋白尿潛能的新型抗高血壓藥，阿利吉侖單獨使用和聯合使用均可減緩腎病的進程。目前的研究均以尿蛋白作為腎功能損害的標志[13]。

在Persson[14]報道的一項小樣本的公開研究中，經過4周的試驗前藥物清除期后，15名伴蛋白尿的2型糖尿病患者，經過28 d連續的呋塞米和阿利吉侖（300 mg·d－1）治療后，再經過4周的藥物清除期后，試驗前后尿白蛋白/肌酐比值（UACR）下降44%（P＜0.001），而4周清除期后的12天UACR仍較試驗前低。另外，PRA和AngⅡ也分別降低68%（P＜0.001）和42%（P＝0.044），且二者在4周的清除期后才緩慢恢復至試驗前水平。

在Persson[15]報道的另一項雙盲、隨機交叉試驗中，26名伴高血壓和蛋白尿的2型糖尿病患者，經過1個月的試驗前藥物清除期后，分為4組，分別連續2個月給予安慰劑、阿利吉侖300 mg·d－1、厄貝沙坦300 mg·d－1以及阿利吉侖300 mg·d－1聯合厄貝沙坦300 mg·d－1。與安慰劑相比，前兩者的蛋白尿分別降低48%（P＜0.001）、58%（P＜0.001），而聯合用藥組蛋白尿下降高達71%（P＜0.001），而三者的白蛋白清除分數分別下降46%、56%和67%。該項試驗可看出阿利吉侖與厄貝沙坦腎臟保護作用相似，但當二者聯合使用時，腎臟保護作用明顯增強。

Parving等[16]進行的一項研究中，599名2型糖尿病型腎病的高血壓患者，經過3個月的試驗前給藥（氯沙坦100 mg·d－1）后，分為2組，再額外分別給予阿利吉侖（前3個月150 mg·d－1，后3個月劑量加大為300 mg·d－1）和安慰劑，進行為期6個月的試驗性治療。安慰劑組UACR下降50%以上的患者占該組患者的12.5%，而阿利吉侖組的占該組的24.7%。相對于安慰劑組，阿利吉侖組UACR平均下降20%。而2組血壓下降，總的不良反應以及嚴重不良反應出現的概率相似。由此可見，阿利吉侖在高血壓伴2型糖尿病以及腎病的患者中使用推薦劑量時，有獨立于血壓下降作用之外的腎臟保護作用。

3 結論

阿利吉侖的降壓作用與目前已知的所有降壓藥的降壓作用相比無明顯的差異[13]，而當阿利吉侖作用于左心室肥厚、心衰及2型糖尿病伴蛋白尿的患者時，由于其心腎保護作用而具有明顯的優勢。阿利吉侖的半衰期較長，其單劑量的保護作用（主要表現為降壓作用）超過24 h，因此偶爾的藥物間斷也不會產生嚴重的后果[13]。由于阿利吉侖良好的安全性以及代謝特性，就算患者肝腎功能不全時，用藥劑量也不需進行調整。相對于ACEI和ARB，DRI對RAAS的調控更加安全、可靠，且由于其心腎保護作用，使其極有可能成為心血管系統疾病、糖尿病伴腎病的高血壓患者的首選藥。

[1]Stanton A，Jensen C，Nussberger J，et al.Blood pressure lowering in essential hypertension with an oral renin inhibitor，aliskiren[J].Hypertension，2003，42（6）：1137.

[2]劉建茹，劉新月，朱 珠.抗高血壓新藥——阿利克侖[J].中國藥房，2008，19（28）：2226.

[3]封宇飛，曾春蘭，傅得興.腎素抑制劑阿利克侖的藥理與臨床評價[J].中國新藥雜志，2007，16（20）：1721.

[4]Frampton JE，Curran MP.Aliskiren：A review of its use in the management of hypertension[J].Drugs，2007，67（12）：1767.

[5]Azizi M，Webb R，Nussberger J，et al.Renin inhibition with aliskiren：where are we now，and where are we going?[J].J Hypertens，2006，24（2）：243.

[6]Weintraub HS，Tran H，Schwartzbard A.Potential benefits of aliskiren beyond blood pressure reduction[J].Cardiol Rev，2011，19（2）：90.

[7]Alderman MH，Ooi WL，Cohen H，et al.Plasma renin activity：a risk factor for myocardial infarction in hypertensive patients[J].Am J Hypertens，1997，10（1）：1.

[8]Kelly DJ，Zhang Y，Moe G，et al.Aliskiren，a novel renin inhibitor，is renoprotective in a model of advanced diabetic nephropathy in rats[J].Diabetologia，2007，50（11）：2398.

[9]Pilz B，Shagdarsuren E，Wellner M，et al.Aliskiren，a human renin inhibitor，ameliorates cardiac and renal damage in double-transgenic rats[J].Hypertension，2005，46（3）：569.

[10]Westermann D，Riad A，Lettau O，et al.Renin inhibition improves cardiac function and remodeling after myocardial infarction independent of blood pressure[J].Hypertension，2008，52（6）：1068.

[11]Solomon SD，Appelbaum E，Manning WJ，et al.Effect of the direct renin inhibitor aliskiren，the angiotensin receptor blocker losartan，or both on left ventricular mass in patients with hypertension and left ventricular hypertrophy[J].Circulation，2009，119（4）：530.

[12]McMurray JJ，Pitt B，Latini R，et al.Effect of the oral direct renin inhibitor aliskiren in patients with symptomatic heart failure[J].Circ Heart Fail，2008，1（1）：17.

[13]Trimarchi H.Role of aliskiren in blood pressure control and renoprotection[J].Int J Nephrol Renovasc Dis，2011，4：41.

[14]Persson F，Rossing P，Schjoedt KJ，et al.Time course of the antiproteinuric and antihypertensive effects of direct renin inhibition in type 2 diabetes[J].Kidney Int，2008，73（12）：1419.

[15]Persson F，Rossing P，Reinhard H，et al.Renal effects of aliskiren compared with and in combination with irbesar-tan in patients with type 2 diabetes，hypertension，and albuminuria[J].Diabetes Care，2009，32（10）：1873.

[16]Parving HH，Persson F，Lewis JB，et al.Aliskiren combined with losartan in type 2 diabetes and nephropathy[J].N Engl J Med，2008，358（23）：2433.