血小板衍生生長因子受體和COX-2與胃癌研究進展

張君紅 林瑤光

（廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院老年消化內(nèi)科，廣西 南寧 530021）

胃癌嚴重的危害人類的身體健康，居惡性腫瘤死亡率第一位。研究表明環(huán)氧化酶-2（Cyclooxygenase-2，COX-2）在胃癌中的表達明顯增高并且與血管形成密切相關(guān)。血小板衍生生長因子受體（PDGFR）是一種促進血管形成的因子，在胃癌中表達增高，并且與COX-2有協(xié)同作用。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，抑制COX-2有可能預防和逆轉(zhuǎn)胃癌的發(fā)生，表明COX-2在胃癌的發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用，C0X-2有望成為胃癌防治的一個新靶點；而PDGFR拮抗劑在胃腸道腫瘤中的使用使之成為研究的熱點。研究二者與胃癌的關(guān)系具有重要意義，本文將二者的研究進展及其與胃癌的關(guān)系綜述如下。

l PDGF、PDGFR的特性和功能

PDGF是一種sis原癌基因編碼的生長因子，最初從血小板顆粒中分離，由巨核細胞合成，在細胞分化、血管形成及修復組織損傷中發(fā)揮作用。目前發(fā)現(xiàn)PDGF家族至少包含有4名成員（PDGF A、B、C、D）其中PDGF-B，具有促使細胞進入細胞周期G1-S期的活性。PDGF受體（PDGFR）包括兩種酪氨酸激酶受體PDGFR-α、β，為Ⅲ型酪氨酸激酶受體家族，其共同結(jié)構(gòu)包括免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域胞外區(qū)，跨膜結(jié)構(gòu)域及ATP結(jié)合位點、激酶插入域。PDGFR-α[1]主要在胚胎期神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育過程中起著重要作用，而PDGFR-a基因突變則與胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）的發(fā)生有關(guān)。PDGFR-β則主要參與血管壁細胞的發(fā)育，在血管形成后期具有吸附和促進外膜細胞、平滑肌細胞增殖的作用，同時還參與中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)細胞、膠質(zhì)細胞的增殖、分化的調(diào)控。近年研究表明PDGFR在肝癌[2]、胰腺癌[3]、大腸癌[4]均有高表達，其中PDGFR-α、β在胃癌中的表達與分化類型有關(guān)。研究表明[5]PDGFR-α在腸型胃癌中表達增高，而PDGFR-β則在彌漫型胃癌中起關(guān)鍵作用。在成人組織中，PDGF與PDGFR結(jié)合后還能刺激成纖維細胞、平滑肌細胞、巨噬細胞的遷移，促進肉芽組織的形成，在組織重塑、新生血管形成過程中都起著重要的作用。

2 COX-2的特性和功能

環(huán)氧化酶（Cyclooxygenase，COX）是一種膜結(jié)合蛋白，是花生四烯酸生成各種內(nèi)源性前列腺素（PG）過程中重要的誘生型限速酶。目前證實至少有COX-1和COX-2兩種不同的亞型，它們在蛋白水平約有60%的同源性。COX-1是管家基因，在正常組織中穩(wěn)定表達，其主要功能是調(diào)節(jié)細胞的正常生理活動，保持相對穩(wěn)定的內(nèi)環(huán)境；而COX-2在正常組織中幾乎不表達或極低表達，但可以被某些生長因子、細胞因子、炎性因子、腫瘤促進因子、幽門螺桿菌等多種因素誘導表達。它的作用主要是可通過促進炎性細胞PG的合成與其他炎性介質(zhì)共同引起炎癥反應及再生過程，并可促進腫瘤發(fā)生、發(fā)展、浸潤和轉(zhuǎn)移。近幾年在肝癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、胃癌[6]等多種消化道腫瘤的研究中發(fā)現(xiàn)：COX-2可以通過刺激腫瘤細胞的增殖、抑制凋亡、促進新生血管形成、加速基質(zhì)降解等多種方式參與腫瘤的發(fā)生及浸潤轉(zhuǎn)移。

3 PDGFR在胃癌中的表達

近年來PDGFR在胃癌中的研究發(fā)現(xiàn)其與胃癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及浸潤深度密切相關(guān)。劉棟才等[7]研究表明PDGFR的表達在浸潤深度≥2/3肌層病例中的陽性率為58.8%，明顯高于浸潤深度＜2/3肌層病例；伴區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病例PDGFR陽性率59.5%，明顯高于無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病例。陽性表達MV計數(shù)明顯高于陰性表達者。Kodama等[8]對四種胃癌細胞系及38例外科手術(shù)的胃癌患者進行研究，其中使用免疫熒光對外科切除組織進行檢測，將大鼠分為對照組及PDGFR阻滯劑伊馬替尼組，發(fā)現(xiàn)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的PDGFR-β mRNA明顯高于無轉(zhuǎn)移組，并且彌漫型胃癌高于腸型胃癌，PDGF-B及PDGFR-β分部有所不同：前者主要分布于腫瘤細胞內(nèi)，后者主要分布在間質(zhì)。PDGFR-β與胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，Sumida[9]等研究表明PDGFR與胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及微血管密度有關(guān)，使用PDGFR阻滯劑阻斷PDGFR信號通路能減少胃癌的生長及轉(zhuǎn)移。國內(nèi)學者研究結(jié)果[10]顯示PDGFR在胃癌中的表達明顯升高，與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。

4 COX-2在胃癌中的表達

國內(nèi)一項[11]對應用免疫組化法檢測胃癌組織中COX-2表達的文獻進行Meta分析時顯示COX-2表達與胃癌的關(guān)聯(lián)有統(tǒng)計學意義，COX-2在胃癌組織中表達上調(diào)。免疫組化檢測發(fā)現(xiàn)，COX-2的表達隨胃癌組織分化程度降低而降低。COX-2在高、中分化型胃癌組織中的表達明顯高于低分化胃癌組織，提示COX-2可能主要參與了分化程度較高的胃癌形成過程。胃癌和癌前病變同時伴有幽門螺旋桿菌感染時COX-2的表達明顯增高，并認為COX-2的表達與胃黏膜修復及癌變密切相關(guān)[12]。COX-2可以明顯抑制Fas-FasL介導的凋亡途徑，并且通過誘導血管生長因子的表達促進血管生成，COX-2可能通過促進血管生成和抑制凋亡而導致胃癌發(fā)生[13,14]。研究表明COX-2在胃癌中的陽性表達率53.8%，且與腫瘤的浸潤及轉(zhuǎn)移相關(guān)，與分化程度及腫瘤大小等無關(guān)[10]。COX-2不僅在蛋白水平表達增高，在轉(zhuǎn)錄水平亦有相同結(jié)果。研究發(fā)現(xiàn)[15]在胃癌手術(shù)切除標本中有COX-2mRNA的過表達，且與胃癌的浸潤程度密切相關(guān)。Yamagata等[16]發(fā)現(xiàn)：肝細胞生長因子及其受體結(jié)合后可上調(diào)胃黏膜細胞中COX-2基因的表達，促進胃癌的轉(zhuǎn)移，并且COX-2在微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）陽性胃癌組織中明顯低于MSl陰性的患者，同時無MSI表達的胃癌細胞系中可見不同程度的COX-2的表達，而有MSI表達的胃癌細胞系中無COX-2的表達，不同分化程度的胃癌細胞系COX-2表達水平也不相同[17]。COX-2在原發(fā)胃癌及局部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的表達與胃癌細胞的凋亡有關(guān)，局部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中COX-2的高表達與胃癌預后差有關(guān)[18]。

5 PDGFR及COX-2在促進腫瘤新生血管形成及浸潤轉(zhuǎn)移中的作用

在腫瘤的發(fā)生、生長和浸潤轉(zhuǎn)移過程中血管的形成起主要作用，新生血管為腫瘤細胞生長不斷提供營養(yǎng)。研究已證實COX-2通過影響調(diào)節(jié)血管形成的因子促進腫瘤新生血管的形成，為腫瘤生長提供營養(yǎng)物質(zhì)，促進腫瘤的生長。COX-2陽性者[19]的胃癌組織中MVD明顯高于COX-2陰性者。目前認為，PDGF-α和PDGF-β信號轉(zhuǎn)導在腫瘤血管的生成中發(fā)揮重要作用，主要機制可能與腫瘤細胞、血管內(nèi)皮細胞表達PDGFR有關(guān)。PDGFR與其配體結(jié)合可直接提高細胞間黏附分子的降解，促進腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移，同時還可經(jīng)間接途徑激活鄰近組織細胞釋放VEGF、FGF等生長因子促進血管生成，促進惡性腫瘤的間質(zhì)反應。課題組前期研究[20]表明PDGFR與COX-2在胃癌浸潤及轉(zhuǎn)移過程中具有協(xié)調(diào)作用。腫瘤的浸潤轉(zhuǎn)移主要包括腫瘤細胞脫離原發(fā)灶、穿破基底膜繼發(fā)部位的定居和新生血管形成幾個主要過程，COX-2及PDGFR如何參與腫瘤的浸潤轉(zhuǎn)移過程機制尚不明確。研究發(fā)現(xiàn)，COX-2可使E-cadherin活性降低，增加腫瘤的侵襲能力[21]，血管內(nèi)皮細胞基底膜和細胞外基質(zhì)的降解使腫瘤細胞移行浸潤到周圍間質(zhì)，促進腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移。其中基質(zhì)金屬蛋白酶（Matrix metalloproteinases，MMP）和尿激酶型纖維蛋白溶酶原激活物（Urokinase plasminogen activator，uPA）在這一過程中發(fā)揮主要的作用。胃癌中COX-2的高表達與MMP-9和MMP-2的高表達有高度的相關(guān)性，兩者共同表達可以促進胃癌的轉(zhuǎn)移[22]。在一項腫瘤模型研究還發(fā)現(xiàn)，配體激活PDGFR-β導致腫瘤基質(zhì)組織間液體壓增加，PDGF激酶抑制劑具有增強細胞毒性藥物的療效，可能與通過降低組織間液壓力增加抗腫瘤藥物的攝取有關(guān)[23]。

胃癌的發(fā)生發(fā)展是涉及多基因、多步驟的協(xié)同作用，PDGFR和COX-2在胃癌中均有高表達，并有促進腫瘤血管生成及浸潤轉(zhuǎn)移等作用，在胃癌中兩者表達呈正相關(guān)。對PDGFR及COX-2的深入研究，有可能從另一方面揭示胃癌發(fā)生發(fā)展的機制。

[1]Reilly JT.Class III receptor tyrosine kinases: role in leukaemogenesis[J].Br J Haematol,2002,116(4):744-757.

[2]Fischer AN,Fuchs E,Mikula M,et al.PDGF essentially links TGF-beta signaling to nuclear beta-catenin accumulation in hepatocellular carcinoma progression[J].Oncogene,2007,26(23):3395-3405.

[3]Singh PK,Wen Y,Swanson BJ,et al.Platelet-derived growth factor receptor beta-mediated phosphorylation of MUC1 enhances invasiveness in pancreatic adenocarcinoma cells[J].Cancer Res,2007,67(11):5201-5210.

[4]Sillars-Hardebol AH,Carvalho B,de Wit M.et al.Identification of key genes for carcinogenic pathways associated with colorectal adenoma-to-carcinoma progression[J].Tumour Biol,2010,31(2):89-96.

[5]Suzuki S,Dobashi Y,Hatakeyama Y,et al.Clinicopathological significance of platelet-derived growth factor (PDGF)-B and vascular endothelial growth factor-A expression,PDGF receptorβ phosphorylation,and microvessel density in gastric cancer[J].BMC Cancer,2010,30(10):659-668.

[6]Honjo S,Osaki M,Ardyanto TD,et a1.COX-2 inhibitor,NS398,enhances Fas-mediated apoptosis via modulation of the PTENAkt pathway in human gastric carcinoma cell lines[J].DNA Cell Biol,2005,24(3):141-147.

[7]劉棟才,李永國,周建平,等.PDGF,PDGFR在胃癌組織中的表達及與微血管計數(shù)的關(guān)系[J].中國醫(yī)師雜志,2003,5(12): 1601-1602.

[8]Kodama M,Kitadai Y,Sumida T,et al.Expression of platelet-derived growth factor (PDGF)-B and PDGF-receptor β is associated with lymphatic metastasis in human gastric carcinoma[J].Cancer Sci,2010,101(9):1984-1989.

[9]Sumida T,Kitadai Y,Shinagawa K,et al.Anti-stromal therapy with imatinib inhibits growth and metastasis of gastric carcinoma in an orthotopic nude mouse model[J].Int J Cancer,2011,128(9):2050-2062.

[10]張君紅,林瑤光.胃癌中血小板衍生生長因子受體和環(huán)氧合酶-2的表達及其與生物學行為的關(guān)系[J].廣東醫(yī)學,2010,31(7):883-885.

[11]伊正輝.胃癌組織中COX-2表達的Meta分析[J].中國腫瘤,2007,16(5):365-367.

[12]Sheu BS,Yang HB,Sheu SM,et a1.Higher gastric cycloxygenase-2 expression and precancerous change in Helicobacter pyloriinfected relatives of gastric cancer patients[J].Clin Cancer Res,2003,9(14):5245-5251.

[13]Tatsuguchi A,Matsui K,Shinji Y,et a1.Cyclooxygenase-2 expression correlates with angiogenesis and apoptosis in gastric cancer tissue[J].Hum Pathol,2004,35(4):488-495.

[14]Honjo S,Osaki M,Ardyanto TD,et a1.COX-2 inhibitor,NS398,enhances Fas-mediated apoptosis via modulation of the PTEN-Akt pathway in human gastric carcinoma cell lines[J].DNA Cell Biol,2005,24(3):141-147.

[15]Nardone G,Rocco A.Chemoprevention of gastric cancer:role of COX-2 inhibitors and other agents[J].Dig Dis,2004,22(4):320-326.

[16]Yamagata R,Shimoyama T,Fukuda S,et a1.Cyclooxygenase-2 expression is increased in early intestinal-type gastric cancer and gastric mucosa with intestinal metaplasia[J].Eur J Gastroenterol Hepat,2002,14(2):359-363.

[17]Lee DS,Moss SF.COX-2 inhibition and the prevention of gastric cancer[J].Digestion,2006,74(3/4):184-186.

[18]Li Y,Tan BB,Fan LQ,et al.Expression of COX-2,survivin in regional lymph node metastases of gastric carcinoma and the correlation with prognosis[J].Hepatogastroenterology,2010,57(104):1435-1441.

[19]Koga T,Shibahara K,Kabashima A,et a1.Overexpression of cylooxygenase-2 and tumor angiogenesis in human gastric cancer[J].Hepatogastroenterology,2004,51(60):1626-1630.

[20]林瑤光,張君紅,李佳荃.FLT-1、PDGFR和MVD的表達與胃癌浸潤轉(zhuǎn)移的相關(guān)性[J].世界華人消化雜志,2009,17(6):606-609.

[21]Rao DS,Gui D,Koski ME,et al.An inverse relation between COX-2 and E-cadherin expression correlates with aggressive histologic features in prostate cancer[J].Appl Immunohistochem Mol Morphol,2006,14(4): 375-383.

[22]熊枝繁,李盛安.胃癌組織中COX-2、VEGF和MMP-9的表達及臨床意義[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志,2008,18(21):3202-3206.

[23]Pietras K,Sjoblom T,Rubin K,et a1.PDGF receptors as cancer drug targets[J].Cancer Cell,2003,3(5):439-443.