頭頸部鱗狀細胞癌靶向治療的研究進展

伍立德

（萬州區第五人民醫院耳鼻咽喉科，重慶 404000）

靶向治療的臨床應用將頭頸鱗狀細胞癌（head and neck squamous cell carcinoma，SCCHN）的治療帶入了一個新紀元。目前，新型的靶向治療途徑主要通過上皮生長因子受體（Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR），血管內皮生長因子 （vascular endothelial growth factor，VEGF），核因子κB（nuclear factor kappa B，NF-ΚB），胰島素樣生長因子受體（insulin-like growth factor receptor，IGFR）和p53等途徑。本文對近年SCCHN靶向治療中的主要藥物應用及新進展做簡要綜述。

1 EGFR途徑

EGFR是ErbB跨膜糖蛋白受體家族成員之一。Mendelsohn等（2003）發現在頭頸部腫瘤中，EGFR信號通路途徑被異常激活。EGFR單克隆抗體包括：

1.1 西妥昔單抗

西妥昔（Cetuximab）（IMC-C225）是一種嵌合型抗體，它能夠與EGFR細胞內區域結合，引起EGFR的二聚化并內陷入細胞引起表達下調。目前研究已經證實西妥昔單抗能夠增加RT的有效性，特別是在治療局部進展的SCCHN和以順鉑為基礎的化學治療方案治療轉移的SCCHN患者中[1,2]。Bonner等（2006）發現對于局部進展的SCCHN患者給予西妥昔聯合RT治療比單獨應用RT方案的患者中位總生存數（overall survival，OS）有明顯改善。

1.2 Panitumuma

Panitumumab是一種具有高親和性的人源性EGFR的單克隆抗體。目前對于Panitumuma有許多臨床實驗，其中有CONCERT2 II期臨床試驗主要研究Panitumuma聯合化學放射治療（chemoradiotherapy，CRT）或RT治療局部進展性SCCHN的療效[3]。

2 小分子EGFR-TKIs

EGFR酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）主要通過與ATP競爭性可逆的與EGFR-TK細胞內催化區域結合而抑制EGFR的自身磷酸化以及下游的信號通路。

2.1 吉非替尼（Gefitinib）

吉非替尼（Gefitinib）是第一個口服起效的選擇性小分子EGFRTKI。Cohen等（2003）在一次II期臨床實驗中通過觀察緩解數（complete remission，CR），部分緩解數（partial remission，PR）發現以足量的Gefitinib（500mg/天）治療SCHNN得到的疾病控制率為53%，而中位生存數約8個月。Argiris等[4]發現聯合應用多西他賽和Gefitinib能夠明顯改善疾病進展時間（time to progression，TTP）但是對于復發和轉移的SCCHN患者生存率的提高并不明顯。

2.2 埃羅替尼（Erlotinib）

埃羅替尼（Erlotinib）是一種口服的可逆性EGFR-TKI。Pollack 等（1999）發現在異種移植人SCCHN細胞系的小鼠體內，Erlotinib單獨應用或聯合順鉑應用均有抗腫瘤活性。Hidalgo等（1999）在II期實驗中發現，Erlotinib能夠應用于曾經接受過治療的SCCHN患者，并且能夠使38%的病例病情穩定，而中位數持續時間約16.1周。

2.3 拉帕替尼（Lapatinib）

拉帕替尼（Lapatinib）是一種新型高選擇性的EGFR 和 ErbB2 TKs抑制劑，對于許多實質腫瘤均有抑制作用。Bourhis等通過觀察31名應用Lapatinib（1500mg/天）聯合化學治療和RT方案治療的患有局部進展SCCHN患者，發現總體的反應率為100%，CR為74%（n=14），PR為26%（n=5）[5]。

3 VEGF途徑

Ferrara 等（2001）發現VEGF家族能夠通過與細胞表面的TK受體結合刺激其二聚化并且通過轉磷酸化而激活受體，因此抗血管生成治療已經成為實質腫瘤的治療中的重要方案。

3.1 貝伐單抗（Bevacizumab）

貝伐單抗（Bevacizumab）是VEGF的單克隆抗體，具有抗SCCHN的作用。在SCCHN患者中發現VEGF水平明顯升高，并且表現出促進腫瘤生長轉移以及對治療的抵抗現象，而血管生成抑制劑復合物表現出放射增敏性、充氧作用以及抗腫瘤效果[6]。

3.2 舒尼替尼（Sunitinib）

舒尼替尼（Sunitinib）是一種多選擇性的TKI。 Choong等在II期臨床實驗中發現Sunitinib在ECOG PS評分0或1的腫瘤患者中，藥物應答率（response rate ，RR）為8%。在ECOG PS評分為2的患者中，沒有發現治療反應[7]。Machiels等[8]在 I期臨床實驗中給予38名順鉑治療失敗的腫瘤患者連續6周的舒尼替尼（37.5mg/天），發現中位無進展生存時間（progression-free survival，PFS）為60d，中位OS為102d。

3.3 西地尼布（Cediranib）

西地尼布（Cediranib）是一種新型高效的口服型VEGF信號通路抑制劑。近期有臨床試驗發現在15名應用西地尼布SCCHN患者中有3人達到PR，但是實驗過程中患者出現了不同程度的蛋白尿、乏力、出血等藥物毒性反應[9]。

4 蛋白酶體抑制劑與NF-κB途徑

泛素-蛋白酶體途徑能夠促進細胞周期調節、凋亡、炎癥、免疫反應等多種細胞生物過程中蛋白的降解[10]。硼替佐米（Bortezomib）是第一個臨床開發的作為抗腫瘤藥物的蛋白酶體抑制劑。研究表明Bortezomib能夠阻斷NF-kB的激活，抑制細胞增殖，促進SCCHN細胞系的凋亡，并且對于人SCCHN異種移植實驗模型有抑制腫瘤生長，改善抗放射性和抗血管生成的作用[11]。

5 IFG受體途徑

IGFG-1R是一種具有TK活性的細胞跨膜受體。近期研究發現SCCHN中IGF-1R存在過表達[12,13]。IGF-1R的過表達能夠促進細胞生長、抑制細胞凋亡，并且引起細胞對于化學治療、生物抗腫瘤治療的抵抗性。IGF-1R的抑制劑有Figitumumab、Cixutumumab（IMC-A12）、AMG-479等。

6 p53途徑

p53基因在細胞DNA修復、細胞周期、凋亡、衰老中均發揮重要作用。Advexin （INGN201/AdCMV-p53）能夠攜帶野生型P53基因進入細胞，引起細胞生長停止、凋亡，抑制腫瘤生長。Goodwin等（1999）在II期多中心試驗中觀察了接受腫瘤內advexin治療的112名患有復發或無法切除的SCCHN患者，其中16%的患者中位生存率達到10.2個月。

7 結 語

目前SCCHN治療方面，許多新型分子的開發與臨床實驗在進行中。新型的單克隆抗體如panitumumab、VEGF抑制劑等在治療SCCHN患者中均顯示出了潛在的治療效果。但是與之相伴隨地，許多藥物毒副作用的問題也浮現出來。因此對于靶向治療SCCHN患者藥物的安全性和有效應仍有待于進一步的研究和提高。

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[2]Vermorken JB,Trigo J,Hitt R,et al.Open-label,uncontrolled,multicenter Phase II study to evaluate the efficacy and toxicity of cetuximab as a single agent in patients with recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck who failed to respond to platinumbased therapy[J].J Clin Oncol,2007,25(16):2171–2177.

[3]Burgos-Tiburcio A,Santos ES,Arango BA,et al.Development of targeted therapy for squamous cell carcinomas of the head and neck[J].Expert Rev Anticancer Ther,2011,11(3):373–386.

[4]Argiri S,Ghebremichael M,Gilbert J,et al.A Phase III randomized,placebo-controlled trial of docetaxel (D)with or without gefitinib(G)in recurrent or metastatic (R/M)squamous cell carcinoma of the head and neck(SCCHN),a trial of the Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)[J].J Clin Oncol,2009,27 (15S):6011.

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[7]Choong NW,Cohen EE,Kozloff MF,et al.Phase II trial of sunitinib in patients with recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN)[J].J Clin Oncol,2008,26(15S):332s.

[8]Machiels H,Henry S,Zanetta S,et al.Phase II Study of sunitinib in recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck: GORTEC 2006-01[J].J Clin Oncol,2009,27(15S):6024.

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