經纖維支氣管鏡肺減容術的研究進展

宋巍峰 崔有斌 劉廣明 (長春市傳染病醫院，吉林 長春 3023)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種以氣流受限不完全可逆，進行性發展為特征的疾病〔1〕。而肺氣腫是COPD中重要的病變類型，即是遠端終末細支氣管，包括呼吸末細支氣管、肺泡管、肺泡囊和肺泡，長期過度充氣膨脹，使得終末小氣道發生不可逆的損害，造成終末小氣道的彈性嚴重減退〔2〕。其傳統治療主要以應用抗生素、支氣管舒張劑、糖皮質激素及低濃度吸氧為主，但治療效果非常有限。外科手術方式包括肋軟骨切除術、加壓腹壁、壁層胸膜切除術等，但效果也均不理想。近年來，肺減容術(LVRS)在肺氣腫的外科治療中取得了一定的效果，受到呼吸科及胸外科的廣泛關注和重視，并在世界范圍內迅速發展。LVRS就是切除那些極度膨脹的已經氣化了的肺組織，以減輕病變肺組織對正常肺組織的壓迫;恢復橫膈的運動功能;從而改善呼吸功能，提高患者的生活質量。但由于術后的嚴重并發癥和手術近期的高死亡率(16%)使得臨床預期不佳而未獲重視。基于LVRS的有效性和外科手術的風險性、局限性，為了減少并發癥、降低病死率，世界范圍內都在嘗試一些無須開胸、創傷小的肺減容方法。近幾年在國外開始出現的經支氣管鏡LVRS(Bronchoscopic Lung volumn reduction，BLVR)似乎解決了LVRS所面臨的尷尬境地。BLVR即在支氣管鏡的介導下用非手術切除的方法使靶肺萎縮、纖維化導致該區域肺容積減少而達到與LVRS相同的治療目的的手術。目前常用的方法有支氣管內置入單向活瓣、支氣管封堵誘發肺不張及支氣管開窗法。本文就BLVR治療重度肺氣腫的臨床研究進展做一綜述。

1 支氣管內置入單向活瓣法

該技術是指在支氣管鏡的引導下由傳送裝置將活瓣置于段或葉支氣管內，以使所屬肺組織(靶區)內氣體在排出的同時阻止周圍肺內氣體無法進人靶區而導致肺不張。目前BLVR的單向活瓣支架有兩種：螺旋傘狀支架(IBVIM：Spiration，Inc)和Emphasys單向活瓣裝置(emphasya endobronchial valve，EBV)。

1.1 Inc 是由鎳鈦合金支架及附著其上的人造聚氨基甲酸乙酯聚合物薄膜構成。該膜樣支架可撐開形成傘狀膨脹與氣道壁相貼，對氣道黏膜壓力較輕微。這樣可以阻止近端氣體流入，而阻塞部位遠端的氣體和分泌物均可通過壓迫支架而流出。Mink〔3〕、Dinard〔4〕、Gonzalez〔5，6〕等多位學者通過豬、狗、羊等動物實驗證實了螺旋傘狀支架可以使肺總量和殘氣量減少，以達到肺減容的目的。同時該支架對于氣道壁的損傷僅為輕度或中度，并不影響氣道的正常生理功能，也不易引起肺部感染，而且支架取出后氣道損傷部位經過一段時間可以恢復，從而表明了該支架的有效性和可行性。同時也發現，放置支架術后6個月支架的移位率為0〔7〕。支架周圍氣道僅有輕度增生。這些均證明了這種支架具有很好的組織相容性。

1.2 EBV 是最早應用的活瓣裝置，也是目前應用最廣的支氣管內活瓣。它是由Emphasys公司(Emphasys Redwood City，CA，USA)生產的，共有兩代產品，并都進行了動物和初期臨床實驗，取得了較好的效果。第一代產品其外面為鎳鈦記憶合金，中間是不銹鋼圓筒內裝置一個鴨舌形單向活瓣，氣體只能單向通過，兩者之間填充硅脂，可做成直徑不同的活瓣。第二代繼承了第一代的單向通氣、可排分泌物的優點，最主要的特點是超強的鎳鈦記憶合金可以準確地保持最后一次塑形的樣子，不易被咳出，此外由于整體硅薄膜的應用使其植入支氣管后和管壁密封性大大提高，很好地防止了活塞周圍漏氣，改進的活塞內徑使單向通氣更加確切，現在該活瓣已被用于臨床前瞻性評估。相關的動物實驗研究和初期臨床試驗已經完成100多例，有9個國家7個中心進行第一代支架的臨床研究，Fann等〔8〕通過羊動物實驗證實BLVR造成人工肺膨脹不全從而形成肺減容的方法是可行的，而且帶活瓣支架具有允許支氣管分泌物外排和遠側減壓的優勢。Wan等〔9〕對98例EBV術后患者進行了回顧性分析，其中所有中心的入選標準和除外標準均相同，但靶位的選擇、支架放置的數量以及術中麻醉方式沒有統一的標準。術后90 d，1 s用力呼氣容積(FEV1)明顯改善(P=0.007)，殘氣量(RV)明顯減少(P=0.025)，運動耐力有所提高(P＜0.001)，其中改善幅度最大的是單側整肺葉減容的患者，表明支氣管鏡下EBV是一種治療晚期肺氣腫有效方法。肺氣腫患者肺功能和運動耐力得到改善，但本研究僅是90 d，有關其遠期療效需要進一步觀察研究。研究同時發現放置支架后形成肺不張的比例很低。Snell等〔10〕使用EBV對10例重度肺氣腫患者行肺減容術。術后1個月，患者的放射學表現、呼吸量指標及6 min步行距離均未見明顯變化，但一氧化碳彌散能力及上葉肺血流灌注量發生顯著改變。其中4例患者主觀癥狀出現好轉。術后的并發癥主要包括肺氣腫癥狀加重(3例)及咯血、氣胸和下葉肺炎(各1例)，無嚴重并發癥發生。此項初步研究顯示BLVR具有一定的安全性及可行性。Hopkinson等〔11〕為19例不均質肺氣腫患者植入EBV活瓣的治療，患者平均FEV1占預計28.4%。術后4 w，平均肺功能殘氣量由7.1下降至6.6 L(P=0.03)，他們認為BLVR對于肺氣腫患者，特別是非均質性肺氣腫患者效果顯著。國內外行支氣管內EBV置入的動物實驗及臨床研究結果表明〔12〕，肺減容近期效果均較滿意，遠期療效需要進一步觀察研究。de Oliveira等〔13〕最近報道了放置支架2年的臨床觀察結果。結果表明術后2年EBV第一代支架放置主要的并發癥為支架周圍黏膜肉芽腫病變，但支架仍具有正常功能。而第二代支架肉芽腫的發生明顯減少，術后1年，10例患者僅有1例支架周圍出現少量肉芽腫。術后1年和2年的觀察發現肺功能、呼吸困難評分、多因素分級系統(BODE)指數改善沒有統計學差異，這不能除外是疾病本身進展和肺功能的逐年下降在起作用，如外科LVRS后18個月到2年肺功能也在降低〔14〕。但結果也提示這種治療方法可能是短期療效。有關是否再植入支架和植入支架的間隔時間需要經過大樣本隨機對照試驗進行進一步研究。

2 生物凝膠支氣管封堵誘發肺不張法

這一類方法通過與生物相適的“組織封閉劑”封堵目的支氣管，使其灶性肺部不張并纖維化，形成瘢痕組織，從而達到肺減容目的。目前報道的封堵液有纖維蛋白凝膠、醫用生物蛋白膠、無水乙醇碘酒、四環素〔15～18〕。2001 年 Toma〔19〕使用 12 只綿羊分為對照組、外科LVRS組和BLVR三組進行比較兩種方法的短期療效(8～12 w)，他們通過纖維支氣管鏡在肺段注入纖維蛋白密封膠(BistechSeal;Bistech Inc，Boston，MA)，進行LVRS，實驗結果顯示此種方法與外科LVRS相比并發癥少、死亡率低;治療效果和手術組沒有差異，但是使用這種密封膠成功率僅為55%，其中無菌性肺膿腫的發生率是27%(3/11次放置)。使用密封膠雖然能達到LVRS目的，但是手術成功率不高、而且易形成局部肺膿腫，也有蛋白膠凝固部位不確切及術后易咳出等弊端〔20〕。支氣管封堵目前還處于動物實驗階段，因而這項生物工程技術能否用于臨床還不清楚，同時由于封堵液較強的組織黏附性，或許在支氣管活瓣與支氣管壁接觸的地方，用它能增強封堵效果〔21〕。2003年 Ingenito等〔15〕在早期實驗基礎上，提出了基于組織工程學原理的方案，即造成靶段肺組織可控制的損傷，利用纖維組織修復和疤痕形成達到肺減容目的，該方法目前亦僅限于動物實驗階段。國內王國安等〔22〕選用28只新西蘭大白兔動物，在支氣管鏡引導及X線透視定位下向靶肺段置入盲端支架，并聯合灌注醫用生物蛋白膠附著支架，行內科微創肺減容，結果顯示：術后4 w病理學大體標本可見在支架遠端出現肺萎陷，肺體積縮小。光學顯微鏡下證實肺萎陷及肺纖維化存在，并可見肺組織萎陷區與氣腫區分界較明顯，證實此方法安全、有效，有一定肺減容效果。

3 支氣管開窗法

支氣管肺開窗(bronchopulmonary fenestrations)術又稱支氣管鏡下人工支氣管旁路術。此設想由美國圣路易華盛頓大學提出，利用氣管鏡下的多普勒超聲技術和穿刺技術，在較大氣道和肺實質間建立新的通道，以加強靶肺組織的通氣和萎陷，以利于肺內氣體的排出，減少肺內殘氣，改善呼吸功能，提高生活質量〔23〕。早在1930年，旁路通氣概念首次由van Allen等提出，是指肺內氣體能通過非解剖學路徑，從一肺泡移動到另一肺泡。最初被稱為“側支呼吸”。此后Hogg等〔24〕發現，氣腫性肺組織和正常肺組織相比，前者對側支氣流的抵抗力更差，提示側支通道在肺氣腫可能是較重要的通氣途徑。2005年Salanitri等〔25〕的實驗用133氙通氣閃爍掃描法證實嚴重肺氣腫患者存在明顯的側支通氣，葉間側支通氣占所有下葉肺通氣的比例高達15%。隨著外科LVRS的出現，在術中也發現了氣腫肺存在著廣泛的側支通氣。Choong等〔26〕以狗作為動物試驗模型來評估在活體生物上放置旁路支架的安全性和可行性，同時考察在支架的延長部分局部應用絲裂霉素對支架開放的影響。結果證實：旁路支架可以安全的安置在動物體內;在動物實驗中，大多支架1 w內即閉塞，而局部應用絲裂霉素可以顯著延長開放時間。Lausberg等〔27〕報道，他們將肺移植術后置換下來的離體肺，用射頻消融法于段或亞段支氣管和嚴重肺氣腫組織間建立3～5個通道，再植入冠狀動脈支架保證通道的開放;實驗結果表明，建立這種通道后FEV1顯著增加(約83%)。現在，活體動物實驗還在進行中。Rendina等〔28〕實驗性的將此方法應用于人體的體內。他們實驗的目的是研究旁路通氣法的操作過程應用于肺氣腫患者體內是否安全可行。10例因為肺癌而將要行肺葉切除術的患者和5例因為肺氣腫而將要行肺移植到患者自愿接受了實驗。29個旁路在肺葉切除術的患者體內建立，18個旁路在肺移植的患者體內建立。在肺葉切除術的患者中有2例輕微出血，局部吸引并使用腎上腺素后很快控制，無意外發生。肺移植的患者旁路操作過程無出血。實驗證明氣道旁路操作可以在人體內安全的實施。此項結果為旁路通氣在肺氣腫患者應用提供了支持，也給為此研究的學者帶來了進一步研究提供了依據。旁路通氣法是一種非常有創意的微創方法。通過在大氣道與肺實質之間建立低阻力通道，有效地減少了殘氣量，改善了通氣〔29〕。現在國外已經有公司開始研制相應的設備專供此用。2006年末國外已經開展了多中心的隨機對照研究。目前盡管該方法還處于實驗階段，但是其操作簡單、定位準確、安全有效的特點，使其成為一種很值得期待的方法。

4 展望

BLVR是一個新興的技術，它為重度肺氣腫患者的治療開辟了一條新的微創的道路。BLVR以微創，拓寬適應證，降低并發癥，節省住院費用而展現出它良好的發展前景。它顯示出了強勁的優勢及巨大的應用潛力。相信隨著BLVR的臨床應用及經驗積累，它將日趨成熟，為晚期肺氣腫患者帶來治療機會。

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