三維適形放療同步卡培他濱化療治療直腸癌局部復發患者37例

趙 欽 曲雅勤 姜 新 張玉宇 郭 瀟 馮 奇

(吉林大學白求恩第一醫院腫瘤中心放射治療科，吉林 長春 130021)

直腸癌是嚴重威脅人類生命健康的惡性腫瘤之一，隨著全直腸系膜切除術的應用，局部復發率從30%下降到5%～8%〔1〕，但是直腸癌局部復發(locally recurrent rectal cancer，LRRC)仍是造成手術失敗及患者死亡的主要原因之一。對于無手術指征或拒絕手術的患者，放射治療同步化療是一種重要的治療方法。本文旨在觀察三維適形放射治療同步卡培他濱化療的臨床療效及毒副反應。

1 材料與方法

1.1 臨床資料 收集2008年7月至2011年7月收治的直腸癌局部復發患者共37例，均經病理證實診斷。年齡42～78歲，中位年齡63歲，卡氏評分≥70分;男性20例，女性17例，均接受過直腸癌根治切除術;根據2002年AJCC的TNM分期，術后分期Ⅱ期11例，Ⅲ期26例;術后接受了2～6個周期FOLFOX4方案化療。患者主要癥狀為里急后重，便血，會陰部或骶尾部疼痛。復發位于吻合口及(或)吻合口周圍14例，會陰部3例，盆腔20例;手術距離復發時間5～40個月，中位復發時間17個月。既往未接受過盆腔放療的23例患者納入觀察組，男14例，女9例，＜60歲10例，≥60歲13例，給予三維適形放療同步卡培他濱化療;既往接受過盆腔放療的14例患者納入對照組，男6例，女8例，＜60歲7例，≥60歲7例，給予奧沙利鉑聯合卡培他濱(XELOX)方案化療。兩組性別、年齡比較無顯著差異(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 觀察組患者放療定位前12 h口服20%復方泛影葡胺10 ml+500 ml水，定位前1 h排空膀胱后口服20%復方泛影葡胺10 ml+500 ml水保持膀胱充盈狀態，定位時患者俯臥于有孔腹部定位裝置上，平靜呼吸下行增強CT掃描，層厚3～5 mm，將圖像傳輸至Eclipse治療計劃系統，根據定位CT圖像并結合盆腔MRI勾畫腫瘤區(GTV)，臨床靶區(CTV)包括GTV、直腸周圍系膜區、骶前區、骶3上緣以上的髂外血管和部分髂總血管、全部髂內血管周圍淋巴引流區，CTV分別向頭腳、左右和腹背方向外放10 mm、5 mm和8 mm為計劃靶區(PTV)，PTV劑量46 Gy/23F后二次定位，重新勾畫靶區縮野至GTV，局部加量10～16 Gy，危及器官包括膀胱、雙側股骨頭及照射范圍內的小腸，通過劑量體積直方圖(DVH)和等劑量曲線綜合評價確定治療計劃，放療第1天開始同步卡培他濱化療，劑量為1 650 mg/m2，分2次口服，連續口服14 d后間歇7 d，每3 w為1個周期，行2個周期同步化療。

對照組行XELOX方案化療，奧沙利鉑130 mg/m2，靜滴，第1天;卡培他濱1 000 mg/m2，分2次口服，連續口服14 d后間歇7 d，每3 w重復，序貫4～6個周期化療。

1.3 評價標準 ⑴瘤體變化：放療前、放療46 Gy及放療結束后3個月均經肛門指診、腸鏡及盆腔CT檢查，根據RECIST 1.1標準評價近期療效，分為完全緩解(CR，所有目標病灶完全消失)、部分緩解(PR，目標病灶的長徑總和縮小達到30%或以上)、穩定(SD，變化介于PR和PD之間)和疾病進展(PD，所有目標病灶的長徑總和增加至少20%或出現新的病灶)，CR+PR為有效。⑵癥狀緩解：放療結束時根據患者主觀描述對里急后重、便血、疼痛等癥狀進行評價。⑶毒副反應：根據WHO毒性反應標準評價不良反應，治療期間每周復查血常規、尿常規及便常規，每個月復查肝腎功能，3～6個月復查腫瘤標志物(CEA、CA19-9)。

1.4 統計學方法 生存期從患者接受治療開始計算，所有數據用SPSS17.0統計軟件包處理，采用Kaplan-Meier進行生存率分析。

2 結果

通過信訪、電話等方式隨訪，隨訪時間5～35個月，中位隨訪時間25個月，其中失訪1例。

2.1 兩組近期療效比較 放療結束后3個月復查盆腔CT等，觀察組和對照組的瘤體完全緩解率分別為17.4%(4/23)和7.1%(1/14)，部分緩解率分別為60.9%(14/23)和35.7%(5/14)，有效率分別為78.3%(18/23)和42.9%(6/14)，兩組差異有統計學意義(P=0.029);里急后重感緩解率分別為83.3%(15/18)和50.0%(4/8)，便血緩解率分別為72.7%(8/11)和66.7%(4/6)，疼痛緩解率分別為90.0%(9/10)和42.9%(3/7)，兩組差異有統計學意義。

2.2 兩組生存率比較 觀察組和對照組的1年生存率分別為87.0%和71.4%，2年生存率分別為60.9%和42.9%，兩組差異無統計學意義(P＞0.05)。

2.3 兩組毒副反應比較 兩組的毒副反應主要為血液學毒性和胃腸道毒性，其中血液學毒性主要表現為白細胞下降，觀察組和對照組的白細胞下降發生率分別為60.9%(14/23)和64.3%(9/14)，每組各有2例為Ⅲ度;Ⅰ～Ⅱ度血小板下降發生率分別為13.0%(3/23)和14.3%(2/14);胃腸道毒性主要表現為腹瀉，觀察組和對照組Ⅰ～Ⅱ度腹瀉發生率分別為47.8%(11/23)和57.1%(8/14)，Ⅰ～Ⅱ度惡心、嘔吐發生率分別為17.4%(4/23)和21.4%(3/14)，給予對癥支持治療后均可耐受，兩組差異均無統計學意義(P＞0.05);觀察組和對照組Ⅰ級手足綜合征發生率分別為8.7%(2/23)和35.7%(5/14)。另外，根據RTOG急性放射損傷分級標準，觀察組有2例患者出現1級急性膀胱炎，有4例患者出現1～2級放射性皮炎。兩組均未出現Ⅳ度毒副反應。

3 討論

直腸癌局部復發臨床上主要分為三種類型，即吻合口及(或)吻合口周圍復發、會陰部復發和盆腔復發〔2〕。Palmer等〔3〕對2 318例接受直腸癌根治術的患者進行了隨訪，結果發現從手術到診斷復發的中位時間是16個月。Law等〔4〕的研究表明接近50%的LRRC并不伴有遠處轉移，及時手術完整切除復發病灶和累及的臟器可以使患者獲得長期生存。但是，僅約40%的局部復發患者因為發現較早可以接受手術治療，多數復發病例已經失去了再次手術的機會〔3〕。未經治療的患者生存期一般僅為3.5～13.0個月〔5〕，生活質量差。

對于無法再次手術或拒絕手術的患者，同步放化療是一種重要的治療方法。由于直腸的解剖位置關系，照射野的設計會卷入部分正常組織，如小腸、膀胱及股骨頭;另外，直腸癌根治術后部分小腸墜入盆腔，這些因素都會加重放療副反應。目前LRRC的CTV如何勾畫，尚未達成統一意見，對復發灶的放射野采用盆腔大野照射或復發灶小野照射仍存在一定爭議。有學者提出對無病間期＜2年的復發灶采用盆腔大野照射后予以復發灶小野加量，對無病間期＞2年的復發灶單純采用復發灶小野照射〔6〕。本文中觀察組患者首先給予盆腔大野照射，劑量達46 G后縮野至GTV局部加量，多數患者的臨床癥狀在放療期間得到緩解，同時周圍正常組織受到可以耐受的劑量。對照組患者既往接受過盆腔預防性放療，為避免嚴重的放療并發癥給予單純XELOX方案化療。二次放療易產生嚴重的放療并發癥，如嚴重的放射性腸炎可導致腸穿孔、腸瘺，嚴重影響患者生活質量甚至危及生命，雖然可以通過藥物、保留灌腸、高壓氧治療及手術等一些措施一定程度地控制病情發展及癥狀，但是目前尚無特效的治療方法〔7〕。

卡培他濱是氟尿嘧啶類口服化療藥物，具有對腫瘤細胞選擇性活化的特點和獨特的三步激活機制〔8〕。胸苷磷酸化酶是5-氟尿嘧啶前體藥物轉化為氟尿嘧啶的最后一個限速酶，卡培他濱可以提高腫瘤組織中胸苷磷酸化酶的活性，具有放療增敏的作用，在提高腫瘤內藥物濃度的同時降低了正常組織中的藥物濃度，減少了不良反應〔9〕。同時，由于卡培他濱為口服藥，用藥方便，患者更易于接受。Ⅱ期臨床研究〔10〕證實了它在直腸癌治療上的安全性和療效，認為盆腔放療同步卡培他濱化療安全、有效，同時并沒有明顯增加毒副反應。奧沙利鉑是第三代的鉑類化合物，聯合卡培他濱可更好地抑制腫瘤，兩者相互協同且藥物毒性不交叉〔11〕。但是，XELOX方案與卡培他濱單藥相比，同步放療會明顯增加患者3、4級腹瀉的發生率〔12〕。本研究中觀察組的放療靶區設計與同步化療方案的選擇是比較合理的，觀察組在癥狀緩解率上明顯優于對照組，提高了患者生活質量;而且，兩組的毒副反應主要為I～III度，經積極對癥治療均得到緩解，未出現Ⅳ度副反應，患者的耐受性和依從性較好。

綜上所述，對于既往無盆腔放療史的LRRC患者，放療同步卡培他濱療效確切，局控效果好，能夠有效提高患者生活質量，毒副反應可以耐受，療效明顯優于單純XELOX方案化療。

1 Enker WE.Total mesorectal excision-the new golden standard of surgery for rectal cancer〔J〕.Ann Med，1997;29(2)：127-33.

2 Moriya Y，Akasu T，Fujita S，et al.Total pelvic exenteration with distal sacrectomy for fixed recurrent rectal cancer〔J〕.Surg Oncol N Am，2005;14(2)：225-38.

3 Palmer G，Martling A，Cedermark B，et al.A population-based study on the management and outcome in patients with locally recurrent rectal cancer〔J〕.Ann Surg Oncol，2007;14(2)：447-54.

4 Law WL，Chu KW.Resection of local recurrence of rectal cancer：results〔J〕.World J Surg，2000;24(4)：486-90.

5 Saito N，Koda K，Takiguehi N，et al.Curative surgery for local pelvic recurrence of rectal cancer〔J〕.Dig Surg，2003;20(3)：192-9.

6 蔡 鋼，章 真，馬學軍，等.根治術后盆腔復發直腸癌療效及預后因素分析〔J〕.中華放射腫瘤學雜志，2010;19(6)：532-6.

7 殷 茜，周 航，曾繼澤，等.盆腔腫瘤放療致放射性腸炎的臨床觀察〔J〕. 中國老年學雜志，2011;31：2982-3.

8 安富榮，戈升榮，祝德秋.卡培他濱的藥理特及臨床應用進展〔J〕.中國新藥與臨床雜志，2008;21(8)：503-7.

9 Diaz Rubio，Evans TR，Tabemera J，et al.Capecitabine(Xeloda)in combination with oxaliplatin：a phase with advanced or metastatic solid tumors〔J〕.Ann Oncol，2002;13(4)：558-65.

10 Dunst J，Debus J，Rudat V，et al.Neoadjuvant capecitabine combined with standard radiotherapy in patients with locally advanced rectal cancer：mature results of a phase Ⅱ trial〔J〕.Strahlenther Onkol，2008;184(9)：450-6.

11 Cassidy J，Tabernero J，Twleves C，et al.XELOX(capecitabine plus oxaliplatin)：active first-line therapy for patients with metastatic colorectal cancer〔J〕.J Clin Oncol，2004;22(11)：2084-91.

12 金 晶，李曄雄，王維虎，等.Ⅱ和Ⅲ期直腸癌術后卡培他濱±奧沙利鉑同步放化療急性副反應比較〔J〕.中華放射腫瘤學雜志，2009;18(3)：200-4.