新生兒高膽紅素血癥的研究進展

郭志學 馬曉勇 李鴻萱 劉京霞

1.河北省保定市第二醫院兒科，河北 保定 071051；2.河北大學附屬醫院骨科，河北 保定 071000；3.河北省保定市第二醫院內科，河北 保定 071051；4.河北省保定市兒童醫院，河北 保定 071051

新生兒高膽紅素血癥是新生兒期最常見的疾病，其發病率高達30%～50%[1]，并呈逐年上升趨勢，目前居新生兒住院首位。新生兒高膽紅素血癥多以未結合膽紅素升高為主，若未得到及時有效的治療，膽紅素可透過血-腦屏障而沉積在中樞核團，導致膽紅素腦病進而危及新生兒生命，2/3存活者留有永久性神經系統后遺癥。未發生膽紅素腦病者，亦有可能遺留視力、聽力[2]及智力損害等不同程度的后遺癥。20世紀70年代引起高膽紅素血癥的原因以感染因素為主，80年代后則以圍生因素為主，目前原因不明的新生兒高膽紅素血癥逐漸增多[3]，部分患兒膽紅素水平達到甚至超過高膽紅素血癥的診斷標準，但病因尚未明確。因此，本文對新生兒高膽紅素血癥的病因、發病因素、高危因素及防治措施的研究新進展作一綜述，為臨床及早實施干預及治療，減少后遺癥提供借鑒。

1 高膽紅素血癥的診斷標準

以往我國新生兒高膽紅素血癥的診斷標準一直沿用歐美標準，即以血清膽紅素測定值>12 mg/dL作為診斷足月新生兒高膽紅素血癥的標準，但由于東西方人群體質差異，此標準有時不妥。近年血清膽紅素診斷足月新生兒高膽紅素血癥的標準較以往已提高[4]。目前我國大多使用《兒科學》第7版中關于血清膽紅素診斷新生兒高膽紅素血癥的標準[5]：即血清膽紅素足月兒＞221 μmol/L（12.9 mg/dL），或每日上升＞85 μmol/L（5 mg/dL）。

2 高膽紅素血癥的發病率

新生兒高膽紅素血癥發病存在個體差異，也與種族、地區、各種圍生因素等有關。近年來高疸紅素血癥的診斷技術不斷提高，其發病率及檢出率呈明顯增高趨勢，以未結合膽紅素升高為主，發病因素也隨之發生變化。發病情況與地域、醫療條件、技術條件有關。日本曾報道新生兒住院病例中占首位[6]的是新生兒高膽紅素血癥。而國內報道足月新生兒高膽紅素血癥發病率達60%，早產兒發病率高達80%[7]。

3 高膽紅素血癥的發病因素、高危因素

新生兒高膽紅素血癥發病因素較多，如感染、溶血、頭顱血腫、顱內出血、紅細胞增多癥、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺陷、窒息、肝炎、膽管阻塞、藥物（磺胺、水楊酸鹽、維生素K3、吲哚美辛、毛花苷丙等）及先天遺傳代謝病（遺傳性球形紅細胞增多癥、甲狀腺功能低下、半乳糖癥等）等已被人們認識。關于不明原因高膽紅素血癥，即無明顯器質性病變，臨床上找不到明確原因的黃疸。胎兒宮內及產時窒息缺氧、母親妊娠高血壓、妊娠糖尿病等因素使肝酶的活性降低，肝臟對膽紅素的處理能力降低，使血膽紅素升高。產鉗助產使頭面部淤血，致使紅細胞破壞增多，胎糞排出延遲也可使黃疸加重。許多資料顯示新生兒喂養母乳也是發生高膽紅素血癥的危險因素之一。20世紀后期美國自鼓勵堅持母乳喂養后，明顯可見高膽紅素血癥的發生增多。其機制與熱卡攝入減少、抑制肝臟膽紅素排出及膽紅素的腸肝循環增加等因素有關。有資料顯示男性的高膽紅素血癥比例明顯高于女性，說明男性為高膽紅素血癥發生率高的因素。開奶延遲，喂養次數少，使腸道蠕動減慢，胎便排除延遲，致使經腸道結合膽紅素排泄減少，又因β-葡萄糖醛苷酶增多，把結合膽紅素分解為未結合膽紅素，使膽紅素的腸肝循環增加，腸道對膽紅素重吸收增加，從而出現高膽紅素血癥。家族高膽紅素血癥發病史與高膽紅素血癥的發生有一定關系[8]。另外，高膽紅素血癥伴酸中毒、低體溫、早產、低體重、低蛋白血癥、低血糖等高危因素時易形成膽紅素腦病，如有上述高危因素時應早盡干預[9]。

4 高膽紅素血癥的危害

新生兒體內膽紅素以未結合膽紅素為主，其水平遠高于成人，若未及時妥當處理，膽紅素水平可繼續升高，甚至＞220.19 μmol/L（12.9 mg/dL），并可透過血-腦屏障沉積于中樞核團，引起膽紅素腦病（核黃疸）而導致死亡，即使存活者多數留有不同程度的神經系統后遺癥，由以聽力損害最為嚴重。李克方[10]建立高膽紅素血癥新生大鼠模型，觀察模型大鼠耳蝸核組織NMDAR和CaM活性變化，結果發現，模型大鼠出現聽力損傷，且其損傷程度與NMDAR和CaM的活性呈正相關。Rodrigues等[11]的研究顯示，新生兒高膽紅素血癥也可損害心肌，但其機制尚不清楚。董淑蘭[12]報道，即使不發生膽紅素腦病的輕中度高膽紅素血癥新生兒，也可遺留不同程度的神經系統損害。也有研究報道膽紅素升高可對心、肝[13]、腎[14]等器官造成損傷。

5 高膽紅素血癥的防治措施

新生兒高膽紅素血癥要及時發現，盡早治療，一旦膽紅素透過血-腦屏障，發生膽紅素腦病，不但死亡率較高，即使存活也會留有不同程度神經系統后遺癥。關于新生兒黃疸的治療，主要為降低血中未結合膽紅素水平，避免核黃疸或膽紅素中毒性腦病的發生。臨床常用治療方法是光療，并輔以減少膽紅素重吸收、促進排泄等藥物及換血治療。有文獻報道，即使輕中度高膽紅素血癥（無論是否溶血）也可對新生兒產生神經損害，所以對輕度高膽紅素血癥新生兒也應積極治療，避免后遺癥的發生[15-16]。

5.1 高膽紅素血癥的藥物治療

常用的藥物有肝酶誘導劑（苯巴比妥，每日5 mg/kg，每日2～3次，口服，共4～5 d，或加用尼可剎米100 mg，每日2～3次，口服，共4～5 d）、腎上腺皮質激素（地塞米松）、微生態制劑（乳酸菌）以及中藥（茵梔黃）等。許多實驗報道肝酶誘導劑、腎上腺皮質激素及中藥“茵陳梔”可誘導葡萄糖醛酸轉移酶活性增強。茵梔黃口服液能夠促進膽紅素和膽汁攝取、結合及排泄[17]，并可刺激腸蠕動，減少膽紅素的腸肝循環，且無明顯副作用。駱秀琴等[18]報道使用茵梔黃早期干預高膽紅素血癥可收到較好效果。黃善珠[19]報道大黃液經直腸給藥亦可有效預防高膽紅素血癥。換血療法可迅速降低膽紅素，僅限于重癥溶血或重癥患兒[1]；防治膽紅素腦病的關鍵措施為大劑量輸注丙種球蛋白、早期輸注白蛋白和血漿；最后輔助治療，糾正低體溫、低熱量，糾正缺氧、貧血及水、電解質紊亂、酸中毒等；積極去除病因及相關因素。

5.2 高膽紅素血癥的光照療法

光照療法（phototherapy，簡稱光療）可以降低血清膽紅素水平，該方法簡單安全、效果好。可見光波長在380-700 nm之間能被膽紅素分子吸收，臨床上使用波長為425～475 nm的藍光，因其最易被膽紅素吸收。也有使用白光和綠光的。其機理膽紅素在可吸收光的作用下使體表的膽紅素分解，未結合膽紅素IXaZ型轉化為水溶性異構IXaE型，再經膽汁排泄到腸腔，或從尿中排出，以降低膽紅素，目前已被臨床廣泛使用[20]。光療治療新生兒黃疸時可出現輕微發熱、皮疹及腹瀉等輕微副作用，發熱常因光譜中含紅外線致產熱過多所致，腹瀉則因光療后膽紅素光異構體產生過多，經腸道排泄時抑制了腸道乳酸酶活性[21]，經對癥護理后可繼續光療。袁曉路等[22]研究認為使用藍光床治療新生兒黃疸效果良好；劉桂芬等[23]研究認為使用雙面藍光照射治療黃疸的效果比用藍光床的效果好，但同時該研究報道的副作用也加大；楊美珍等[24]對新生兒黃疸用日光散光進行早期干預，結果明顯降低了新生兒高膽紅素血癥的發生。因此，臨床選擇何種光療方式，要綜合考慮。

總之，新生兒高膽紅素血癥是新生兒在一定時間內血清膽紅素超過正常水平，其病因有多種，包括生理和病理的，其中病理性高膽紅素血癥可對新生兒造成多系統損害，通過認真觀察，結合化驗檢查，及時發現、盡早治療，可避免高膽紅素血癥對新生兒的損害。

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