高級別T1期膀胱尿路上皮癌保留膀胱術后轉歸分析

潘東亮 李寧忱 晉連超 張祥華 那彥群

北京大學吳階平泌尿外科醫學中心，北京大學首鋼醫院泌尿外科，北京 100144

對于經膀胱內治療失敗的高級別T1膀胱尿路上皮癌應積極采取膀胱全切術，可獲得較好的預后［1］。但是部分此類患者由于個人意愿或手術耐受力等原因接受了膀胱保留術式，其轉歸歷程如何，尚缺乏系統報道。本研究收集2005年1月—2006年2月首次在北京大學首鋼醫院行經尿道膀胱腫瘤切除或膀胱部分切除術的7例T1膀胱尿路上皮癌患者，分析術后膀胱腫瘤復發但未行膀胱全切術直至死亡的臨床資料。

1 資料和方法

1.1 研究對象

T1膀胱尿路上皮癌患者7例，男性6例，女性1例。年齡72～86歲，平均77.3±8.2歲。

1.2 研究方法

查閱本組患者病歷，記錄首次住院時病史、體征、輔助檢查、診治經過及以后歷次住院復查、治療的主要信息。

2 結 果

2.1 病史和體征

7例患者均因間斷無痛性肉眼血尿先后于2005年1月—2006年2月首次就診。伴尿頻者6例，3例患糖尿病6～17年，4例患嚴重冠心病3～8年。體檢無陽性體征。

2.2 實驗室診斷結果

對所有患者行血常規、血生化、尿常規、尿腫瘤細胞學診斷。6例患者血常規診斷結果正常，1例異常(紅細胞為3.49×1012/L，血紅蛋白為113 g/L)。4例尿常規中紅細胞滿視野，3例尿常規中紅細胞為++++，均無白細胞。7例血生化診斷結果均正常。5例尿腫瘤細胞學診斷發現尿路上皮癌細胞，2例陰性。

2.3 影像學診斷結果

2.3.1 B超診斷

7例患者均行泌尿系B超診斷，發現雙側腎臟形態大小正常，集合系統無擴張和充盈缺損；輸尿管無異常；膀胱充盈良好，膀胱左、右、頂或后壁結節2～3枚，結節最大徑均<2 cm，結節內見少許血流信號或無血流。

2.3.2 靜脈腎盂造影

7例患者均行靜脈腎盂造影，平片未見異常，常規造影顯示雙側腎盞杯口銳利，腎盂形態正常，輸尿管無擴張，膀胱內單發充盈缺損。

2.3.3 腹部CT診斷

7例患者均行腹部CT診斷，顯示膀胱內壁多處局部增厚或呈不規整軟組織團塊影突向膀胱內，最大徑0.9～2.2 cm，平掃CT值21～36 Hu，可強化；膀胱外壁光滑。所見肝層面、雙腎及腎上腺、輸尿管未見異常；腹膜后區域及盆腔未見腫大淋巴結影。

2.3.4 腎血流圖診斷

7例患者均行腎血流圖診斷，結果顯示血流相時雙腎同時顯影，腎血流灌注無降低；功能相時雙腎分泌排泄功能正常。右腎GFR：22.05～36.42 mL/min，左腎GFR：21.60～35.17 mL/min。

2.3.5 全身骨顯像診斷

7例患者均行全身骨顯像診斷，結果為靜脈注射骨代謝顯像劑99m-Tc-MDP后3～4 h內取前位、后位骨顯像，全身諸骨均顯影，放射性分布未見明顯異常。

2.3.6 胸部X線診斷

7例患者胸部X線診斷結果均顯示雙肺紋理紊亂，未見腫瘤征象。

2.4 內腔鏡診斷

7例患者均行膀胱鏡檢查。膀胱鏡檢見膀胱左、右、頂或后壁2～4枚大小不等、蒂細的腫物，最大徑均＜2 cm；三角區、膀胱頸和尿道未見腫瘤。膀胱腫瘤活檢并其他各壁隨機活檢。腫瘤活檢病理診斷為膀胱尿路上皮癌1～2級，隨機活檢病理為慢性炎癥。

2.5 治療

2.5.1 首次治療

6例患者行經尿道膀胱腫瘤切除術，1例行膀胱部分切除術。術后每周均行膀胱灌注羥基喜樹堿，每次30 mg，共8次，隨后每月1次，共10次。

首次術后腫瘤病理診斷為膀胱尿路上皮癌(高級別)，未侵及淺肌層。臨床分期為T1N0M0。

術后均未按照出院醫囑進行復查。

2.5.2 復發后治療

首次術后2～17個月(中位8個月)均因血尿發現膀胱癌復發，膀胱CT和膀胱鏡檢均顯示膀胱各壁多發菜花樣腫物，基底寬。其中5例發現膀胱后壁及左右側壁、三角區或膀胱頸菜花樣腫物，腫物直徑2.4～7 cm；其中1例合并前列腺尿道腫物2枚，直徑約1 cm；活檢病理為侵潤性尿路上皮癌(高級別)；擬行全膀胱切除，但是由于1例患者81歲、4例有嚴重心臟病，患者家屬拒絕手術而選擇雙側髂內動脈分別灌注化療(單側藥量：鹽酸吡柔比星35 mg+順鉑60 mg)后栓塞。其他2例腫瘤直徑0.4～2 cm，分布于膀胱后壁和左右側壁，行經尿道膀胱腫瘤切除術，術后每周行膀胱灌注鹽酸吡柔比星每次30 mg，共8次，隨后每月1次，共10次；分別在2次術后4、11個月腫瘤復發且多發，活檢均為高級別尿路上皮癌，具有全膀胱切除的指征；患者家屬以83、86歲高齡為由采取了雙側髂內動脈分別灌注化療(藥物同上)并栓塞。

2.6 預后

7例患者行髂內動脈灌注化療并栓塞。治療后血尿減輕，以后每隔3個月入院復查1次(包括泌尿系超聲或CT、肝膽胰脾超聲、胸片、骨掃描等影像學檢查和常規化驗)，間隔期內發生嚴重血尿或合并泌尿系感染時隨時入院。首次術后存活6～65個月(中位44.5個月)；髂內動脈灌注化療并栓塞后存活4～37個月(中位21.5個月)；期間發生嚴重血尿7例；術后4～41個月(中位30個月)開始出現轉移灶，其中骨轉移6例、肺轉移5例、肝轉移5例、腎上腺轉移3例、胸壁轉移1例，均死于貧血、惡液質等膀胱癌相關事件。

3 討 論

高級別T1膀胱尿路上皮癌保留膀胱術后存活時間較短。本組7例患者首次行保留膀胱術后中位存活44.5個月(6～65個月)，僅1例生存5年，遠低于文獻報道的cT1G3患者行全膀胱切除術后5年79%的存活率［2］。本組患者首次術后均復發且最終均進展為肌層浸潤性膀胱癌，遠高于文獻報道的1%～45%［3－4］。膀胱內灌注卡介苗能降低高危非肌層浸潤性膀胱癌的進展風險，依然是此類膀胱癌膀胱內輔助治療方法中的金標準［5－9］，然而本組患者均未應用卡介苗。因此，未實施根治性全膀胱切除和未應用卡介苗膀胱內灌注治療可能是本組患者腫瘤特異性存活時間較短的主要原因。另外，未行盆腔淋巴結活檢或清掃以及未行二次電切，也可能導致本組患者臨床分期低，影響患者預后。Chalasani等[10]報道2 287例高危臨床T1膀胱尿路上皮癌患者因膀胱內治療無效后行膀胱切除的結果，術后發現26.4%仍為T1期，16.2%降為pTa或pT0期，48%升為pT2-4期；20%患者盆腔淋巴結陽性。

高級別T1膀胱尿路上皮癌保留膀胱術后易出現多處遠處轉移，以骨、肺、肝轉移最常見。本組根據轉移器官統計，發生骨轉移的患者6例、肺轉移5例、肝轉移5例、腎上腺轉移3例、胸壁轉移1例，也有胰腺轉移的報道［11］，提示高級別T1膀胱尿路上皮癌遠處轉移器官多樣化，與文獻報道的常見遠處轉移器官(肝、肺、縱隔、骨)相似［12］，但是順序不同。本組首次術后中位30個月開始發現轉移灶，首發轉移器官以腰椎居多，達4例，說明高級別膀胱尿路上皮癌轉移較早，傾向于血運豐富的椎體；盡管膀胱癌新標志物、分子途徑和基因表達研究成果豐碩，已證實最初通過局部淋巴系統擴散，但是其遠處轉移途徑仍不明確［12－13］。

血尿嚴重，但無持續有效治療方法。本組患者均因膀胱腫瘤出血導致嚴重血尿反復出現以及難以糾正的貧血，均采取雙側髂內動脈灌注化療后栓塞以及靜脈用止血藥的方法，但止血不徹底。Liguori等［14］研究的包括12例膀胱癌在內的44例盆腔惡性腫瘤引起的血尿，通過雙側髂內動脈栓塞后，82%患者血尿即刻緩解，43%血尿控制維持10.5個月。推測可能膀胱腫瘤存在側支血供，也可能本組病例較少，導致雙側髂內動脈栓塞的止血效果不理想。另外，有高壓氧治療糾正膀胱出血［15］、老年人應用吉西他濱和多西他賽方案使瘤灶完全消失和應用低劑量5-FU［16］和5-氯-2,4-二羥基吡啶使病灶得到控制［17］的個例報道，但是否采取這些措施也要考慮患者的意愿和身體承受能力。正是由于本組患者及家屬均不同意嘗試靜脈化療，放棄了可能控制膀胱腫瘤出血的機會。

［1］ ALDOUSARI S, KASSOUF W.Update on the management of non-muscle invasive bladder cancer ［J］.Can Urol Assoc J,2010, 4(1): 56-64.

［2］ GUPTA A, LOTAN Y, BASTIAN P J, et al.Bladder cancer research consortium.Outcomes of patients with clinical T1grade 3 urothelial cell bladder carcinoma treated with radical cystectomy ［J］.Urology, 2008, 71(2): 302-307.

［3］ SYLVESTER R J, VAN DER MEIJDEN A P M,OOSTERLINCK W, et al.Predicting recurrence and progression in individual patients with stage TaT1bladder cancer using EORTC risk tables: a combined analysis of 2596 patients from seven EORTC trials ［J］.Eur Urol, 2006,49(3): 466-477.

［4］ SYLVESTER R J.Natural history, recurrence and progression in superficial bladder cancer ［J］.Sci World J, 2006, 6:2617-2625.

［5］ MALMSTR?M P U, SYLVESTER R J, CRAWFORD D E,et al.An individual patient data meta-analysis of the longterm outcome of randomised studies comparing intravesical mitomycin C versus bacillus Calmette-Guérin for nonmuscle-invasive bladder cancer ［J］.Eur Urol, 2009, 56(5):247-256.

［6］ SYLVESTER R J, OOSTERLINCK W, WITJES J A, et al.The schedule and duration of intravesical chemotherapy in patients with non-muscle-invasive bladder cancer: a systematic review of the published results of randomized clinical trials ［J］.Eur Urol, 2008, 53(9): 709-719.

［7］ HENDRICKSEN K, WITJES W P J, KLEMA J G, et al.Comparison of three schedules of intravesical epirubicin in patients with non-muscle-invasive bladder cancer［J］.Eur Urol, 2008, 53(6): 984-991.

［8］ HERR H W.Is maintance bacillus Calmette-Guérin really necessary ［J］.Eur Urol, 2008, 54(3): 971-973.

［9］ SYLVESTER R J.Bacillus Calmette-Guérin treatment of non-muscle invasive bladder cancer ［J］.Int J Urol, 2011,18(2): 113-120.

［10］ CHALASANI V, KASSOUF W, CHIN J L, et al.Radical cystectomy for the treatment of T1bladder cancer: the Canadian Bladder Cancer Network experience ［J］.Can Urol Assoc J, 2011, 5(2): 83-87.

［11］ CANTER D, SIMHAN J, SMALDONE M C, et al.Clinical stage T1micropapillary urothelial carcinoma presenting with metastasis to the pancreas ［J］.Urology, 2011, 1.［Epub ahead of print］.

［12］ KURIAN A, LEE J, BORN A.Urothelial bladder cancer with cavitary lung metastases ［J］.Can Respir J, 2011, 18(3):46-47.

［13］ VISHNU P, MATHEW J, TAN W W.Current therapeutic strategies for invasive and metastatic bladder cancer ［J］.Oncol Targets Ther, 2011, 4: 97-113.

［14］ LIGUORI G, AMODEO A, MUCELLI F P, et al.Intractable haematuria: long-term results after selective embolization of the internal iliac arteries ［J］.BJU Int, 2010, 106(4): 500-503.

［15］ PARRA C, GóMEZ R, MARCHETTI P, et al.Management of hemorrhagic radiation cystitis with hyperbaric oxygen therapy［J］.Actas Urol Esp, 2011, 35(3): 175-179.

［16］ IDE H, SATOU A, HOSHINO K, et al.Successful management of metastatic urothelial carcinoma with gemcitabine and paclitaxel chemotherapy in a hemodialysis patient ［J］.Urol Int, 2011, 28.［Epub ahead of print］.

［17］ SATOH M, NAKANO O, KUWAHARA M, et al.A case of marked efficacy of low-dose UFT against metastatic bladder cancer ［J］.Gan To Kagaku Ryoho, 2011, 38(6): 1029-1033.