伊馬替尼治療隆突性皮膚纖維肉瘤1例并文獻復習

王春萌 師英強 張如明 羅志國 王堅

復旦大學附屬腫瘤醫院胃與軟組織外科，△腫瘤內科，*病理科，復旦大學上海醫學院腫瘤學系，上海 200032

隆突性皮膚纖維肉瘤(dermatofibrosarcoma protuberans，DFSP)是一種來自皮膚的軟組織腫瘤，較罕見，具有向皮下組織侵襲和局部復發的傾向。由于DFSP的侵襲特性，即使經保留相關組織的手術切除，也可能引起嚴重的外觀缺陷或致殘。本文回顧性分析了1例經2次手術后復發的DFSP患者，觀察在伊馬替尼術前輔助治療后接受外科手術的療效，探討伊馬替尼術前輔助治療對治療DFSP效果的影響。

1 臨床資料

患者男性，43歲，2010年3月出現左腹壁皮膚腫塊，約2 cm×3 cm，在當地醫院接受手術治療，術后病理診斷為DFSP。鏡檢顯示腫瘤位于真皮內，由排列緊密、形態一致的梭形細胞組成，呈交織狀或席紋狀排列，核分裂象為5/10 HPF，腫瘤浸潤至皮下脂肪組織，部分區域內瘤細胞呈條束狀排列(圖1A)。免疫組化標記顯示瘤細胞CD34陽性，Ki-67陽性率為30%。

術后未行其他治療。2010年9月原切口處腫瘤復發，2010年11月，腫瘤增大至6 cm×7 cm，遂行第2次手術切除，術后病理診斷仍為DFSP。術后未行放化療。2011年4月原手術切口又發現1.5 cm×2 cm腫塊，于2011年7月在本院接受治療。經查體，腫瘤增長迅速，為13 cm×10 cm×5 cm，并感脹痛不適，CT診斷顯示為左腹前壁皮下占位(圖2)。 隨后給予口服伊馬替尼治療，每天400 mg。服用3 d后自覺腫塊開始退縮，脹痛感消失，腫瘤明顯縮小，8 d后接受手術治療，術中見腫瘤為8 cm×6 cm×3.5 cm，侵犯腹壁肌肉，腫瘤完整切除，連同腫瘤所侵犯腹外、內斜肌全部切除，腫瘤基底達胸壁肋骨，剝除肋骨骨膜，保留腹橫肌，未進入腹腔，左側背闊肌帶蒂皮瓣局部轉位修復缺損。術后剖視腫瘤可見瘤內明顯出血壞死病灶，為靶向治療后改變，術后病理診斷為梭形細胞腫瘤，但瘤細胞的密度明顯降低，殘留的腫瘤組織多集中于血管周圍，腫瘤的間質疏松，呈黏液樣或水腫樣，或伴有玻璃樣變性，腫瘤的大部分區域發生退變、壞死，并伴有大片出血(圖1B、C)。符合DFSP經伊馬替尼治療后改變。

圖1 隆突性皮膚纖維肉瘤不同階段顯微鏡下及大體表現Fig.1 The feature of dermato fi brosarcoma protuberans (DFSP) in different treatment stage

術后7 d痊愈出院，并繼續口服伊馬替尼治療，隨訪至今患者無瘤生存，口服伊馬替尼無明顯不良反應。

圖2 伊馬替尼治療前CT診斷顯示左腹前壁皮下占位Fig.2 CT scan showed the tumor mass located at the abdominal wall before taking imatinib

2 討 論

DFSP少見，惡性程度低，是一種潛在交界惡性的纖維組織腫瘤，占惡性腫瘤發生率約0.1%［1］。在組織學上，DFSP表現為車輻狀排列的梭形細胞，免疫組化檢測CD34常為陽性［2］。導致DFSP發生的關鍵是染色體17和22重排，形成超數環狀染色體［r(17；22)］或轉位染色體［t(17；22)］，從而導致染色體PDGFB(the plateletderived growth factor beta chain)和COL1A1(the collagen type 1 alpha 1 chain)基因融合。這種特征性的染色體重排引起PDGFB基因轉錄上調，產生功能性血小板衍生性生長因子，結合并激活腫瘤細胞中血小板衍生性生長因子受體，產生自分泌和(或)旁分泌促有絲分裂刺激因子，引起細胞惡性轉化，導致腫瘤發生［3］。

蔡宏等［4］認為，在局部切除術后，一經病理檢查確診為DFSP，必須施行補充廣泛切除以避免腫瘤殘留，規范化的廣泛切除是治療DFSP并降低復發率的主要方法，對術后切緣陽性或身體狀況不適合手術治療的患者輔以放射治療仍不失為一種有效的治療方法。而復發腫瘤常同深層的結構粘連，不易全面切除，且手術常損害功能或影響外貌，需要外科重建。即使廣泛切除，也容易局部復發，而腫瘤的顯微侵襲模式常導致切緣陽性。Mohs顯微外科切除(Mohs micrographic surgery，MMS)能夠在術中進行病理檢查，確保切緣陰性，可顯著降低腫瘤的復發率。然而，由于術中診斷比較困難，所以在許多醫療中心MMS并不普及。目前應用MMS治療局部DFSP的經驗有限［5］。Chang等［6］報道，隨訪5年后，DFSP的復發率達30%，隆突的中位疾病復發時間為2和3年。放療在不可切除DFSP中治療價值有限[7]，而細胞毒性化療治療晚期患者也是如此［8］。

伊馬替尼是引入全身治療DFSP有效的第一個靶向治療藥物。由于伊馬替尼是酪氨酸激酶抑制劑，可特異性抑制BCR/ABL、KIT、FMS(receptor for colony stimulating factor 1)、ARG(ABL-related gene)、PDGFR a和PDGFR b。伊馬替尼同ATP競爭，阻止酪氨酸激酶受體自動磷酸化，從而抑制異常信號轉導通路，使細胞間的正常信號通路部分恢復，達到抑制腫瘤的作用［9］。伊馬替尼目前已批準用于一些腫瘤的一線治療，如胃腸道間質瘤、慢性粒細胞白血病，并已取得了顯著的療效［10］。由于DFSP發病率較低，進行大規模的臨床試驗非常困難，基于一些個案報道和一些包括許多不同組織學亞型DFSP的臨床試驗結果，將伊馬替尼用于不可切除、復發和(或)轉移性DFSP的治療。McArthur等［11］認為，以下情況可能需要伊馬替尼治療：⑴局部晚期不可切除的DFSP患者；⑵局部晚期DFSP患者，縮小腫瘤體積后有助于手術切除；⑶轉移性疾病不適合手術切除患者。

對本例DFSP患者采用伊馬替尼治療起效迅速而且不良反應較小，同時其療效可通過病理組織學的變化來體現。本文患者術后病理標本中組織學變化表現為腫瘤間質疏松，呈玻璃樣變性，腫瘤的大部分區域發生退變、壞死，并伴有大片出血，與Thomison等［12］報道的結果相似。本例報道的不足之處在于靶向治療后時間較短，未行影像學評估。總之，伊馬替尼抑制PDGFB受體具有抗腫瘤效應，治療效果明顯，具有顯著的臨床意義。

［1］ MEHRANY K, SWANSON N A, HEINRICH M C, et al.Dermatofibrosarcoma protuberans: a partial response to imatinib therapy［J］.Dermatol Surg, 2006, 32(3): 456-459.

［2］ AIBA S, TABATA N, ISHII H, et al.Dermatofibrosarcoma protuberans is a unique fibrohistiocytic tumour expressing CD34［J］.Br J Dermatol, 1992, 127(2): 79-84.

［3］ RUTKOWSKI P, DEBIEC-RYCHTER M, NOWECK Z I, et al.Treatment of advanced dermatofibrosarcoma protuberans with imatinib mesylate with or without surgical resection［J］.J Eur Acad Dermatol Venereol, 2011, 25(3): 264-270.

［4］ 蔡宏, 師英強, 王亞農, 等.隆突性皮膚纖維肉瘤的臨床診治［J］.中華外科雜志, 2004, 42(11): 678-682.

［5］ MEGUERDITCHIAN A N, WANG J, LEMA B, et al.Wide excision or Mohs micrographic surgery for the treatment of primary dermatofibrosarcoma protuberans［J］.Am J Clin Oncol, 2010, 33(3): 300-303.

［6］ CHANG C K, JACOBS I A, SALTI G I.Outcomes of surgery for dermatofibrosarcoma protuberans［J］.Eur J Surg Oncol,2004, 30(3): 341-345.

［7］ MENDENHALL W M, ZLOTECKI R A, SCARBOROUGH M T.Dermatofibrosarcoma protuberans［J］.Cancer, 2004,101: 2503-2508.

［8］ RUTGERS E J, KROON B B, ALBUS-LUTTER C E, et al.Dermatofibrosarcoma protuberans: treatment and prognosis［J］.Eur J Surg Oncol, 1992, 18: 241-248.

［9］ RUTKOWSKI P, WOZNIAK A, SWITA J T.Advances in molecular characterization and targeted therapy in dermatofibrosarcoma protuberans［J］.Sarcoma, 2011, 30.［Epub head of print］.

［10］ 王春萌, 師英強, 傅紅, 等.甲磺酸伊馬替尼治療胃腸道間質瘤的療效及安全性分析［J］.中國癌癥雜志, 2008,18(11): 873-875.

［11］ MCARTHUR G A, DEMETRI G D, VAN OOSTEROM A,et al.Molecular and clinical analysis of locally advanced dermato fi brosarcoma protuberans treated with imatinib:imatinib target exploration consortium study B2225［J］.J Clin Oncol, 2005, 23: 866-873.

［12］ THOMISON J, MCCARTER M, MCCLAIN D, et al.Hyalinized collagen in a dermatofibrosarcoma protuberans after treatment with imatinib mesylate［J］.J Cutan Pathol,2008, 35(11): 1003-1006.